臨床藥理學(xué)-5

1、◎什么是時(shí)辰藥理學(xué)◎這個(gè)概念什么時(shí)候提出的?◎?qū)︶t(yī)/藥學(xué)有什么指導(dǎo)意義?◎怎么指導(dǎo)臨床合理用藥?,Questions,時(shí)辰藥理學(xué)概念,Chronopharmacology ChP 又稱時(shí)間藥理學(xué)…………?,藥物,,機(jī)體,生物節(jié)律/生物周期,機(jī)體的各種機(jī)能活動、生長繁殖及某些細(xì)微的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時(shí)間推移而出現(xiàn)的有規(guī)律性的改變,,時(shí)辰藥理學(xué)概念,Chronopharmacology ChP 又稱時(shí)間

2、藥理學(xué)，是應(yīng)用時(shí)間生物學(xué)的知識和方法研究藥物對機(jī)體在不同時(shí)間藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的影響和作用機(jī)制一門藥理學(xué)分支學(xué)科。,時(shí)辰藥理學(xué)的發(fā)展史,20世紀(jì)50年代開始研究的一門邊緣學(xué)科70年代------醫(yī)學(xué)界所重視近20年來，研究比較活躍并得到迅速發(fā)展,生物節(jié)律/生物周期,正常自然分娩-------晨5-7點(diǎn)患者死亡-------晨1-6點(diǎn)體溫高峰-------下午3-6點(diǎn)女孩第一次月經(jīng)來潮-------晚秋和初冬男子睪丸素的含量-

3、------ 9月份達(dá)高峰,生物節(jié)律形式,晝夜節(jié)律潮汐節(jié)律月節(jié)律年節(jié)律,生物節(jié)律的影響,不同形式的生物節(jié)律對疾病的發(fā)生/發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有影響否? 膽汁分泌高峰夜晚——膽絞痛夜晚COX活性凌晨最高——風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛凌晨心肌缺血(6-12時(shí))——心源性猝死與心肌梗死(7-11時(shí)),生物節(jié)律的影響,嗎啡—— 15：00 給藥鎮(zhèn)痛作用最弱 21：00 給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。賽賡定—— 7

4、：00給藥，療效可持續(xù)15～17h， 19：00給藥，療效只能維持6～8h。,給藥時(shí)間與療效有密切關(guān)系,生物節(jié)律的影響,哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的藥物吸收率高出3.5倍6：00肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h18:00～23:00肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h,藥物動力學(xué)隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化,生物

5、節(jié)律的影響,胰島素——糖尿病病人對胰島素的敏感時(shí)間在4：00左右，若此時(shí)給予最低用量，可獲得滿意的療效。強(qiáng)心甙——心臟病人對強(qiáng)心甙的敏感性以4：00時(shí)為最高，比其他時(shí)間用藥高出40倍。,藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化,時(shí)辰藥理學(xué),藥物,,,CPh,疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸,人體生理機(jī)能,藥動學(xué)藥效學(xué)不良反應(yīng),生物節(jié)律,,,Question ①CPh的意義？②CPh的研究內(nèi)容？,,,選擇最佳給藥時(shí)間，充分調(diào)動人體積極的抗病因

6、素，使藥物治療適應(yīng)機(jī)體節(jié)律，發(fā)揮最佳療效，避免或減少不良反應(yīng)，誘導(dǎo)紊亂的人體節(jié)律恢復(fù)正常為評價(jià)藥物制劑的時(shí)間生物利用度提供依據(jù)為闡明藥物療效和毒性反應(yīng)隨時(shí)間變化機(jī)制提供依據(jù),時(shí)辰藥理學(xué)對醫(yī)藥學(xué)的指導(dǎo)意義,時(shí)辰藥動學(xué)（chronopharmacokinetics） 機(jī)體的生物節(jié)律對藥物體內(nèi)過程的影響時(shí)辰藥效學(xué)（chronopharmacodynamics） 機(jī)體生物節(jié)律的對藥物作用的影響時(shí)辰毒理學(xué),時(shí)辰藥理

7、學(xué)的主要研究內(nèi)容,胃酸分泌、胃液pH值胃腸道血流量胃腸蠕動、胃排空細(xì)胞膜兩側(cè)濃度差藥物脂溶性藥物解離度,節(jié)律性,影響藥物吸收因素,胃酸 上午10開始分泌↑ 晚上10點(diǎn)高峰飯后增加,,,不同時(shí)間給藥,吸收不同,時(shí)辰藥動學(xué)——藥物的吸收,時(shí)辰藥動學(xué)——藥物的吸收,藥物與血漿蛋白的結(jié)合 組織器官的血流量 體液pH值及藥物的解離度 藥物與組織的親和力 體內(nèi)屏障,影響藥物分布的因素有哪些?,時(shí)辰藥動學(xué)

8、——藥物的分布,,晝夜節(jié)律,峰值--- 16:00 峰值--- 8:00谷值--- 4:00 谷值--- 4:00,血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律,血漿游離藥物濃度,血漿蛋白含量及生物活性,血漿蛋白結(jié)合率,上午高，夜間低,下午高，夜間低,？,？,健康成人 老年人,時(shí)辰藥動學(xué)——藥物的分布,時(shí)辰藥動學(xué)——藥物的代謝,時(shí)辰藥動學(xué)——藥物的排泄,晝夜節(jié)律,腎血流量腎小球?yàn)V過率

9、尿液pH值,腎排泄率,,,時(shí)辰藥動學(xué)——藥物的排泄,腎功能晝夜節(jié)律-----影響親水性藥物腎排泄尿液pH值節(jié)律性對藥物排泄的影響 夜間或早晨尿液pH值低 ---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 ---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率低,酸性尿(夜間或清晨),堿性尿(白天),,苯丙胺,苯丙胺,,時(shí)辰藥動學(xué)——藥物的排泄,時(shí)辰藥效學(xué),夜間和白天服用同劑量的洋地黃類藥物，機(jī)體對

10、藥物的敏感性：夜間≈白天的40倍14:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降最明顯 2:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降微弱降脂藥HMG-COA還原酶抑制劑晚上應(yīng)用效果好,藥物毒性的晝夜節(jié)律,藥物急性毒性的晝夜節(jié)律尼可剎米皮下注射小鼠LD50 14:00給藥死亡率67 %，2:00給藥死亡率33%小鼠注射氨茶堿LD50 12:00用藥死亡率63%，16:00給藥死亡率75%， 24:00

11、~4:00給藥死亡率僅10%;,藥物毒性的晝夜節(jié)律,藥物亞急性毒性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律慶大霉素200 mg / kg 大劑量給藥后，測定30天內(nèi)動 物體重下降率，白晝給藥動物體重下降率＞夜間,時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥心血管系統(tǒng)類藥物利尿藥平喘藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗癌藥物其他藥物,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥　 GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律

12、 峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00～2 :00,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥　 GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律 峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00～2 :00 長期就GC激素治療 每日晨和隔晨給藥，對垂體促 腎上腺皮質(zhì)的抑制程度最輕,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,

13、降糖藥——胰島素糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----晝夜節(jié)律性 早晨有一峰值(即“拂曉現(xiàn)象) 胰島素的降血糖作用-----晝夜節(jié)律 凌晨4:00 靶組織對胰島素最敏感 應(yīng)用方案：早晨(7:00)用藥+增加劑量,糖皮質(zhì)激素( GCs) 類藥和降糖藥,降糖藥——口服降糖藥（甲苯磺酰脲）糖尿病患者----

14、拂曉現(xiàn)象甲苯磺酰脲口服后，2-4h開始發(fā)揮降糖作用 4-6h降糖作用達(dá)到高峰 降糖作用維持6-12 h應(yīng)用方案：早晨(8:00~9:00)，下午（ 15:00~16:00 ）,心血管系統(tǒng)類藥物,降血壓藥正常人血壓，明顯的晝夜節(jié)律性，為雙峰一谷型 即清晨起床后迅

15、速上升 8 ～10------高峰 16～18------高峰，從18點(diǎn)起呈緩慢下降趨勢 次日凌晨2～3時(shí)最低,血壓——雙峰一谷型,例如：尼群地平片 1片tid→改為2片，清晨覺醒后頓服 卡托普利 清晨一次頓服2片效果好,大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者，采用清晨一次頓服，可有效控制血壓的高峰，如效果不滿意，下午仍有高峰出現(xiàn)，可以約下午14:00時(shí)再加服1片。,降血壓藥應(yīng)用方案

16、,心血管系統(tǒng)類藥物,心力衰竭患者對洋地黃、地高辛等藥物的敏感性以凌晨4:00最高，比其它時(shí)間給藥的療效約高40倍；暴風(fēng)雪氣候和環(huán)境氣壓低時(shí)，人體對強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)；應(yīng)用方案：早晨或遇有暴風(fēng)雪時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng),強(qiáng)心苷類,心血管系統(tǒng)類藥物,心肌缺血有兩個(gè)高峰 主峰：上午6～12時(shí)----最為明顯 次峰：下午18～24時(shí)心絞痛發(fā)作高峰為上午6～12時(shí)用藥方案：上午或早上應(yīng)用,抗心絞痛

17、藥,心血管系統(tǒng)類藥物,腎排泄率具有明顯晝夜節(jié)律性 在白天，人體腎功能相對較好，尿pH值高用藥方案 利尿藥晨起空腹服用療效好 如：氫氯塞嗪早晨7: 00 服用療效好，不良反應(yīng)小 呋塞米上午10: 00 服用，利尿作用最強(qiáng),利尿藥,哮喘發(fā)生的節(jié)律性哮喘發(fā)病時(shí)間多在24:00至5:00主要病理生理變化為：支氣管平滑肌的張力增加；氣道炎癥加重；氣道粘膜水腫，粘液分泌增加,平喘藥

18、,哮喘發(fā)生的節(jié)律特點(diǎn)迷走神經(jīng)張力在夜間亢進(jìn)，伴有氣道內(nèi)徑縮小，氣道阻力在4:00相對增高；哮喘患者支氣管肺泡灌洗液在4:00時(shí)白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)較16:00顯著增高；皮質(zhì)醇分泌存在午夜零點(diǎn)最低而凌晨6:00后分泌逐漸增高的規(guī)律；組胺釋放在凌晨4:00最高,平喘藥,哮喘的時(shí)間治療每晚22:00時(shí)服用β2腎上腺素受體激動劑，擴(kuò)張支氣管平滑肌，并使作用維持到跨過凌晨4:00氣流量最低時(shí)間；在凌晨6:00給與人體需要量

19、1/3至1/2的糖皮質(zhì)激素1次頓服，達(dá)到與自身糖皮質(zhì)激素分泌同步并加強(qiáng)抗炎作用；服用抗組胺藥息斯敏幫助患者度過組胺釋放的高峰時(shí)間；目的是從多個(gè)環(huán)節(jié)上改善凌晨4:00時(shí)哮喘的病理生理機(jī)制，控制哮喘的癥狀。,平喘藥,抗喘藥物茶堿的時(shí)間藥理學(xué)特點(diǎn)茶堿類藥物白天吸收較快，晚間吸收較慢；給藥劑量可以采取日低夜高的方法 例如慢性肺病患者，可于8:00服茶堿緩釋劑250 mg，20:00服用500m

20、g，8:00和20:00服藥后的茶堿血藥濃度分別達(dá)到10.4μg/ml和12.7 μg/ml。,平喘藥,環(huán)加氧酶在晚間活性較強(qiáng)。 吲哚美辛雖然在7 :00 口服可得到最高血藥濃度， 但晨服比晚服的不良反應(yīng)大2-5倍 應(yīng)用方案： 風(fēng)濕、類風(fēng)濕病患者服用吲哚美辛晚間宜酌情增量, 早晨劑量宜小。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,腫瘤細(xì)胞：上午10時(shí)繁殖最旺盛

21、22～23時(shí)是第2個(gè)生長小高峰正常細(xì)胞：下午16時(shí)生長最快應(yīng)用方案：正常細(xì)胞不作快速分裂時(shí)化療最佳化療時(shí)間： 上午或晚上------療效最好，不良反應(yīng)最小,抗癌藥物,腫瘤細(xì)胞對不同化療藥物具有特定的時(shí)間敏感性阿霉素 18時(shí)-----毒性最小 腫瘤抑制率、治愈率大于日內(nèi)其他時(shí)間點(diǎn)甲氨蝶呤 6 時(shí) ------毒性最大 24時(shí)------毒性最小(療效最小),抗癌藥物,,10, 22時(shí)給藥

22、最佳,腫瘤細(xì)胞對不同化療藥物具有特定的時(shí)間敏感性卡鉑 凌晨2時(shí)給藥動物死亡率最低，平均存活期最長， 對骨髓毒性較低，而下午14 時(shí)給藥死亡率最高阿糖胞苷類 23 :00 ～2 :00 ------毒性最大 11 :00 ～14 :00------毒性最小,抗癌藥物,,給藥時(shí)間11 :00 ～14 :00,抗癌藥物,作用于消化系統(tǒng)藥人體胃酸分泌中午開始上升，20時(shí)左右急劇上升，22

23、時(shí)達(dá)高峰抗酸藥-----如西咪替丁、雷尼替丁 應(yīng)用方案： 餐后1～3 h(延緩胃排空) 和臨睡前服用,其它藥物,作用于消化系統(tǒng)藥 H2受體拮抗藥-----如氫氧化鎂、胃舒平等 應(yīng)用方案：早晚各1 次或臨睡前1 次服用 質(zhì)子泵抑制藥----奧美拉唑、蘭索拉唑等 應(yīng)用方案：早晨空腹服用，可在20時(shí)加服一次胃黏膜保護(hù)藥硫糖鋁、膠體果膠鉍等 應(yīng)用方案：需半空腹(兩餐之間)服用,其它藥物,

24、抗組胺藥皮膚對組胺或灰塵等過敏原的反應(yīng)，19-23時(shí)為高峰應(yīng)用方案 1）一般抗組胺藥如苯海拉明、特非那定等以臨睡前 服用療效最佳,不良反應(yīng)少 2）賽庚啶以晨7:00 給予，療效可以維持15～17 h； 19:00 給藥,療效只能維持6～8 h。,其它藥物,鐵劑鐵鹽對胃腸道有刺激，且必須在胃酸作用下才易吸收,故宜在飯后30～60 min胃酸分泌最活躍的時(shí)候服用。研究證

25、明鐵鹽在下午19 : 00 時(shí)口服比上午7 : 00 口服吸收率可增加1倍應(yīng)用方案: 晚飯后半小時(shí)一次口服0. 3 g為宜,其它藥物,宜早晨或上午應(yīng)用的藥物糖皮質(zhì)激素抗高血壓藥抗心絞痛抗抑郁藥利尿藥抗腫瘤藥降糖藥,時(shí)辰藥理學(xué)與最佳給藥時(shí)間,宜晚上使用的藥物平喘藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥（嗎啡）免疫增強(qiáng)劑（副作用少）鐵劑輕瀉劑（8-10h見效）催眠藥抗組胺藥（賽庚啶例外）,時(shí)辰藥理學(xué)與最佳給藥時(shí)間,需空腹或飯前