臨床藥理學(xué)全套課件

1、第1章 緒論,主要內(nèi)容,臨床藥理學(xué)的概念和意義 臨床藥理學(xué)的發(fā)展史 臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容 臨床藥理學(xué)的參考書目,一、臨床藥理學(xué)的概念,,,藥動學(xué),藥效學(xué),,臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology）是一門以人 體為對象，研究藥物與人體相互作用規(guī)律的學(xué)科。 藥理學(xué) 藥物 機(jī)體 臨床藥理學(xué) 藥物 人體 臨床藥理學(xué)以基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，是聯(lián)系 實(shí)驗藥理學(xué)與藥物治療學(xué)的

2、一門橋梁學(xué)科。,藥效學(xué),藥動學(xué),二、臨床藥理學(xué)的意義,指導(dǎo)臨床合理用藥 安全、有效、經(jīng)濟(jì) 新藥研發(fā) 藥學(xué)研究 醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)師培訓(xùn),,臨床前藥理毒理研究,臨床藥理研究,,三、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史,古代 神農(nóng)嘗百草; 君有病用藥,臣先嘗之 現(xiàn)代 1930’s， Harry Gold提出臨床藥理學(xué)概念 1950’s， 美國霍普金斯（John Hopkins）大學(xué)建立第一個臨床研究室

3、 1956年，美國成立臨床藥理學(xué)會 1970’s， 瑞典Karolinska醫(yī)學(xué)院Huddinge醫(yī)院建立了 先進(jìn)的臨床藥理研究室 1980年，第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)學(xué)術(shù)會議，倫敦 1960年后，臨床藥藥理學(xué)術(shù)期刊， 至今已有70余種,臨床藥理學(xué)的發(fā)展史(國內(nèi)),1979年—第一屆“全國臨床藥理專題討論會” 1983年—

4、建立衛(wèi)生部臨床藥理基地（14個） 1985年—中國臨床藥理學(xué)雜志（李家泰主編） 1990’s—《中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》（孫瑞元主編） 1997年—衛(wèi)生部臨床藥理基地考核、驗收 1999年—更名國家藥品臨床研究基地 2004年—SFDA、衛(wèi)生部組織基地資格認(rèn)定,促進(jìn)臨床藥理學(xué)迅速發(fā)展的原因,新藥數(shù)目激增，需要加強(qiáng)管理與評價。 種屬差異性，由動物的結(jié)果直接外推至人存在一定局限性。 安全有效用藥，須加強(qiáng)藥物在人體作用規(guī)律性的研

5、究。 嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。,四、臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容和任務(wù),新藥的臨床研究與評價 市場藥物的再評價 臨床藥動學(xué)研究 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 藥物相互作用研究 教學(xué)與培訓(xùn) 咨詢服務(wù),現(xiàn)代新藥開發(fā)的一般過程,生物制品,,先導(dǎo)化合物,有效性選擇性作用機(jī)制,化學(xué)合成,,,,I期試驗,（安全，藥動學(xué)）,,Ⅱ期試驗,（對患者有效？）,,Ⅲ期試驗,,（在實(shí)際環(huán)境下對患者安全有效嗎）,,Ⅳ期試驗,（上市后監(jiān)測）,2y,4y,8~

6、9y,20y,1. 新藥臨床試驗,I期臨床試驗 是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。II期臨床試驗 治療作用的初步評價階段。III期臨床試驗 治療作用的確證階段。IV期臨床試驗 新藥上市后申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。,新藥的臨床研究,生物等效性試驗(bioequivalence testing) 即相對生物理利用度研究，通過比較被試制劑與參比制劑的相對生物利用度（吸收程度和速度）來評價兩種制劑是否具有等效性。是

7、一種間接方法。人體試驗必須獲得國家SFDA批準(zhǔn)，并遵守《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。,2. 市場藥物的再評價,評價內(nèi)容 從臨床經(jīng)驗藥物流行病學(xué) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),Ⅳ期臨床試驗 新藥—療效，不良反應(yīng)，特殊人群，給藥方案 老藥再評價 根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)問題進(jìn)行評價,療效不良反應(yīng)用藥方案穩(wěn)定性費(fèi)用,（安全、有效、經(jīng)濟(jì)）,3. 臨床藥動學(xué)研究 —制定合理用藥方案,新

8、藥用藥方案：Ⅰ期藥動學(xué)優(yōu)化老藥用藥方案：SD 20世紀(jì) 70年代 每日3次 t1/2 11~12h，改為每日2次 代謝酶基因型——個體化用藥,3. 臨床藥動學(xué)研究 —治療藥物監(jiān)測,測定藥物的體液濃度,合理 用藥,3. 臨床藥動學(xué)研究 —遺傳藥理學(xué),遺傳藥理學(xué)（pharmacogene

9、tics）是研究DNA序列個體變異引起的藥物反應(yīng)異常，包括臨床藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面。 研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。用于特定患者亞群體：提高療效、降低不良反應(yīng)。,3. 臨床藥動學(xué)研究 —時間藥動學(xué),時間藥動學(xué)（chronopharmacokinetics）是研究藥動學(xué)的節(jié)律變化與機(jī)體生物節(jié)律的關(guān)系。 藥物作用的時效性（chronergy）是綜合反映藥物治

10、療作用與毒性反應(yīng)的節(jié)律性變化，是時間治療學(xué)（chronotherapeutics）的基礎(chǔ)。,3.臨床藥動學(xué)研究 —新藥開發(fā),提高生物利用度提高藥效/降低不良反應(yīng) 研制新劑型,4. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒,藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction ,ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)不符合用要目的給患者帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。藥物

11、警戒（pharmacovigilance）是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動。,5. 藥物相互作用,藥物相互作用（drug interaction） 是指同時使用兩種或兩種以上的藥物時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。包括藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面。,6. 教學(xué)與培訓(xùn),全國醫(yī)學(xué)院校普遍開設(shè)臨床藥理學(xué) 全國建立臨床藥理培訓(xùn)中心（5個）,7. 咨詢服務(wù),合理用藥新藥開發(fā)醫(yī)療糾紛

12、法醫(yī)鑒定,五、臨床藥理學(xué)的參考書目,中文期刊和書目 中國臨床藥理學(xué)雜志 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué) 臨床藥理學(xué)（第二版）李家泰主編 現(xiàn)代實(shí)用臨床藥理學(xué) 徐叔云主編 外文期刊和書目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basi

13、c and Clinical Pharmacology,第2章 臨床藥物效應(yīng)動力學(xué),,主要內(nèi)容 藥物的基本作用 藥物的量效關(guān)系和時效關(guān)系 藥物與受體 藥物與基因,第一節(jié) 藥物基本作用,一、藥物的基本作用,藥物作用（drug action） 藥理效應(yīng)（drug effect） 興奮(excitation)和抑制(inhibition),二、藥物作用的選擇性,三、藥物作用的兩重性,藥物（drug）,治療作用（ther

14、apeutic action）,不良反應(yīng)（adverse reaction）,,藥物的治療作用,,藥物的不良反應(yīng),不良反應(yīng)（adverse drug reaction） 副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)藥源性疾病(drug induced disease),第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系和時效關(guān)系,一、藥物的量效關(guān)系,劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effect relationship）量效曲線（dose

15、-response curve） 量反應(yīng) (graded response)質(zhì)反應(yīng) (quantal response),藥物作用的量效關(guān)系曲線,二、量反應(yīng)的量效關(guān)系,,最小有效量（minimal effective dose）半效劑量或濃度（dose or concentrationfor 50% of maximal effect, ED50或EC50）效能（efficacy）效價強(qiáng)度(potency)最小中毒量（mi

16、nimal toxic dose）,,,,四種利尿藥的效能與效價比較,三、質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系,,半數(shù)有效量(median effective dose，ED50)：半數(shù)中毒濃度（median toxic dose, TD50）半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系臨床意義,,質(zhì)反應(yīng)的量效曲線曲線a為區(qū)段反應(yīng)率 曲線b為累計反應(yīng)率C：濃度或劑量 E：陽性反應(yīng)率,四、藥物的安全性評價,,

17、半數(shù)有效量(ED50)和半數(shù)致死量(LD50)安全范圍(margin of safety)：ED95～TD5間距治療指數(shù)（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 可靠安全系數(shù) (certain safety factor):CSF=LD1 /ED99,治療指數(shù)(therapeutic index),五、時效關(guān)系,,時效曲線時效關(guān)系臨床意義,一次用藥后的時效曲線,六、藥 物 的 構(gòu) 效 關(guān) 系,特異性藥物

18、的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用結(jié)構(gòu)相似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合產(chǎn)生激動作用取代基增大，內(nèi)在活性減弱，變?yōu)椴糠旨觿┗蜣卓箘┙Y(jié)構(gòu)相同旋光性不同，藥理作用也可能不同,第三節(jié) 藥物與受體,藥物與受體,,受體概念和特性受體學(xué)說作用于受體的藥物分類受體的調(diào)節(jié)受體與臨床用藥,,1. 受體的概念和特性,受體(receptor)和配體(ligand)的概念受體的特性：靈敏性（sensitivity) 特異性（specificity)

19、飽和性（saturability)可逆性（reversibility) 多樣性（multiple–variation),2. 受體學(xué)說,占領(lǐng)學(xué)說 備用受體學(xué)說（修正占領(lǐng)學(xué)說）速率學(xué)說變構(gòu)學(xué)說（又稱二態(tài)模型學(xué)說）,,,,不同劑量的競爭性和非競爭性阻斷藥、激動藥及部分激動藥相互作用的量效關(guān)系 A：競爭性阻斷藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線） B：非競爭性阻斷藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線

20、） C：激動藥對部分激動藥量效曲線的影響（虛線為部分激動藥量效曲線） D：部分激動藥對激動藥量效曲線的影響（虛線為激動藥量效曲線）,3.作用于受體的藥物分類,4. 受體的調(diào)節(jié),概念：受體的數(shù)量、親和力及效應(yīng)力受到各種生理、病理或藥物等因素的影響而發(fā)生的變化，稱為受體調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式： （1）受體脫敏（receptor desensitization） （2）受體增敏（receptor hypersensitizatio

21、n),5. 受體與臨床用藥,藥物與受體相互作用在臨床用藥中的意義（1）藥物的選擇性與不良反應(yīng) （2）受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學(xué)的影響 （3）內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響 （4）協(xié)同和拮抗作用 激動藥與激動藥、激動藥與阻斷藥、完全激動藥與 部分激動藥 （5）患者整體功能狀態(tài)的重要性,第四節(jié) 藥物與基因,藥物與基因,基因治療的類型和途徑基因治療的方式基因治療的應(yīng)用,基因治療類型和途徑,根據(jù)靶細(xì)胞的不同可分為：生殖細(xì)胞

22、基因治療（germ cell gene therapy） 體細(xì)胞基因治療（somatic cell gene therapy） 根據(jù)基因轉(zhuǎn)移的途徑可分：ex vivo法 又稱在體轉(zhuǎn)移in vivo法 又稱為活體直接轉(zhuǎn)移,基因治療的方式,基因置換基因添加基因干預(yù)導(dǎo)入自殺基因基因修飾,基因治療應(yīng)用,遺傳性疾病的基因治療 1990年9月美國國立衛(wèi)生院（NIH）重組DNA咨詢委員會（RAC）才批準(zhǔn)了世界首例人類基因治

23、療臨床試驗惡性腫瘤的基因治療　 免疫基因治療，自殺基因治療，病因性基因治療，輔助性基因治療病毒性感染疾病的基因治療 病毒性肝炎、AIDS等的基因治療其他疾病的治療 帕金森病、亨廷頓病的基因治療,基因治療的問題與展望,難以獲得真正有治療作用的基因。 基因轉(zhuǎn)移效率低。外源基因的表達(dá)難以在體內(nèi)精確調(diào)控。體細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)后，其生物學(xué)特性會有改變。隨機(jī)整合潛在的威脅。安全性和倫理學(xué)等問題。,第3章 臨床藥

24、物代謝動力學(xué),主要內(nèi)容 藥物的體內(nèi)過程 藥物代謝動力學(xué)參數(shù) 臨床給藥方案的擬定與調(diào)整,第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程,臨床藥物代謝動力學(xué),臨床藥物代謝動力學(xué)（Clinical parma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動力學(xué)或臨床藥動學(xué)，它是以藥動學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代謝（metabolism, M）和排泄（

25、excretion，E）的ADME體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計算來表達(dá)其規(guī)律。,藥物的體內(nèi)過程,一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體,被動轉(zhuǎn)運(yùn) 濾過 簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散,一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter） 攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT…… 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-GP、MRP、BCRP、LRP ……,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

26、體,轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的作用 吸收：例如在胃腸道P-GP介導(dǎo)的外排； 分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體； 代謝：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)超家族及OATP在肝膽 外排藥物中的作用； 排泄：例如外排轉(zhuǎn)運(yùn)體阻止藥物重吸收。,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）,P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多藥耐藥基因1（multidrug resistance 1, MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)

27、物，廣泛分布于全身組織器官。 P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導(dǎo)了重要的外排作用 。,P-糖蛋白在ADME過程介導(dǎo)的外排作用,引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.,二、藥物的吸收,藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 臨床上的給

28、藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。 后者涉及吸收。,藥物在胃腸道的吸收,影響藥物自胃腸道吸收的因素,藥物方面因素 機(jī)體方面因素： 胃排空及腸蠕動功能 血流量 首關(guān)消除（first-pass elimination）,其他途徑的吸收,注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收,三、藥物的分布,藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為

29、分布。,影響藥物分布的因素,組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障 血腦屏障 胎盤屏障 血眼屏障,四、藥物的代謝,藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物代謝的方式主要分為兩類： I相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解 II相代謝反應(yīng)：結(jié)合,藥物代謝酶：CYP450酶,CYP450酶是最為

30、重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在λ= 450 nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素P450（簡稱CYP）。,肝CYP酶比例,,影響藥物代謝的因素,,遺傳因素：多態(tài)性 環(huán)境因素 ：酶抑制與誘導(dǎo)食物與營養(yǎng)狀態(tài) 年齡與性別 病理因素,藥物代謝酶基因多態(tài)性,,異喹胍羥化代謝多態(tài)性 S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性 N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（T

31、PMT）及其多態(tài)性 UGT酶系及其多態(tài)性,CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑,五、藥物的排泄,藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程 。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。,腎排泄,腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收,第二節(jié) 藥代動力學(xué)參數(shù),速率過程與速率常數(shù),一級速率過程：簡單擴(kuò)散過程 K為一級速率

32、常數(shù)零級速率過程：主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散過程 k0為零級速率常數(shù),,,一級動力學(xué)vs零級動力學(xué),房室模型(compartment model),概念：按動力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個房室（Compartment）。 ①接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個房室；?、谂c器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)。封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng),一室模型與二室

33、模型的比較,一室模型,二室模型,C，V,,,,X0,K,中央室XC，VC,,,X0,K10,周邊室Xp，Vp,,,K12,K21,一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）,K代表消除速率常數(shù),一房室模型（血管外給藥）,二房室模型（血管外給藥）,C，V,,,,X0,K,中央室XC，VC,,,X0,K10,周邊室Xp，Vp,,,K12,K21,一室模型與二室模型的比較,Ka,Ka,Ka代表吸收速率常數(shù),藥動學(xué)參數(shù),血藥濃度-時間曲線

34、下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r,血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）,單次血管外給藥后的藥物濃度-時間曲線,t(h),C(mg/L),,,,,Cmax,AUC,tmax,,,,,,,,,,,,,,,AUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量,表觀分布容積（Vd）,設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布

35、所需的容積稱為Vd 。是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。,Vd的應(yīng)用,估算血容量及體液量。 反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度 ①正常體液值：0.6L/kg； ②藥物Vd為0.1~0.3/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織； ③藥物Vd>0.6kg，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。,半衰期（t1/2）,生物半衰期（biologic

36、al half-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時間。 血漿半衰期（plasma half-life time）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。 消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間 。 調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。,清除率（CL）,指單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等 ?？偳宄?CL總 = CL腎 +CL腎外,穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù),定義：

37、在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一個給藥間隔時間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）。一般給藥后4~5個半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時曲線。,,多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線,生物利用度（bioavailability ）,概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類 絕對生物利用度（F） 相對生物利用

38、度（Fr),絕對生物利用度（F）,F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。,,相對生物利用度（Fr),指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量之比,,血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax）,Cmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度 tmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間,,,在消除速率常數(shù)一定時，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快

39、,第三節(jié) 臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整,給藥方案的調(diào)整,給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時間的確定。給藥途徑的選擇不同給藥方案的擬訂個體化給藥方案的調(diào)整,給藥途徑的選擇,靜脈內(nèi)給藥血管外給藥 ①肌內(nèi)給藥及皮下給藥 ②口服給藥 ③直腸給藥 ④……,靜脈注射,藥動學(xué)特點(diǎn): ①吸收完全，生物利用度100% ②起效快、起始濃度高 ③血藥濃度落差較大，多次用藥時血藥濃度波動大。

40、治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。,靜脈滴注,藥動學(xué)特點(diǎn) ①吸收完全，生物利用度100%； ②血藥濃度波動小 。適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。,血管外給藥,藥動學(xué)特點(diǎn)： 血藥濃度比靜脈給藥持久 生物利用度受很多因素影響生物利用度：肌內(nèi)>皮下>口服吸收速率：一般規(guī)律，肌內(nèi)注射>皮下,實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案,給藥間隔宜選取易于控制的時間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量 ①當(dāng)t1/2 > 24

41、 h，一般每日給藥一次，給藥間隔時間小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。 ②治療窗較寬并且t1/2在6 ~ 24 h的藥物，給藥間隔時間通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量約為2倍的維持劑量。 ③ 當(dāng)t1/2 < 6 h，如果考慮重復(fù)給藥，則治療濃度范圍要求有比較寬。初始劑量等于維持劑量。,個體化給藥方案的劑量調(diào)整,個體化給藥方案調(diào)整內(nèi)容：藥物的種類、給藥途徑、給藥時間、給藥劑量。劑量調(diào)整 ⑴根據(jù)分布性質(zhì)作劑量

42、調(diào)整； ⑵根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整。,根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整——按體表面積計算用藥劑量,兒科用藥肥胖患者癌癥患者,小兒用藥劑量的計算,體表面積 = 0.0061×身高(cm) +0.0128×體重(kg) －0.1529,,根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整,肝病給藥方案的調(diào)整：主要通過TDM腎病給藥方案的調(diào)整：肌酐清除率法,第四章 治療藥物監(jiān)測,本章的內(nèi)容,1. 掌握TDM的概念、指征2. 熟悉

43、TDM的臨床意義3. 了解TDM的臨床應(yīng)用,TDM又稱臨床藥動學(xué)監(jiān)測(clinical pharmacokinetic monitoring，CPM),TDM的概念： 是在藥物代謝動力學(xué)、藥效動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化檢測、分析技術(shù)，測定患者血液中或其他體液中藥物濃度，根據(jù)血藥濃度與藥效的相關(guān)模式，闡明血藥濃度與藥效的關(guān)系，從而通過指導(dǎo)臨床合理用藥、擬訂合理的給藥方案、診斷藥物過量中毒、判斷患者的用藥依從性等，以達(dá)到提高療

44、效、避免或減少不良反應(yīng)的目的。,第一節(jié) TDM的原理和基礎(chǔ),一、血藥濃度與藥效（一） 血藥濃度與其作用部位濃度的關(guān)系 1. 藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時間與其在作用部位的濃度呈正比。 目前還不能直接測定藥物受體部位的藥物濃度，只能通過測定血液中的藥物濃度間接了解藥物在作用部位的濃度。,2. 血中游離型藥物濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系更為密切,對真實(shí)反映血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系極為重要。 舉例：如在肝硬化患者體內(nèi)，奎尼丁的游離型藥物濃

45、度可增加3倍，但是總藥物濃度變化并不明顯。 克服游離型藥物濃度測定上的困難 （二） 藥物劑量–濃度–效應(yīng)間的關(guān)系 與劑量相比，血藥濃度和藥理效應(yīng)的相關(guān)性更強(qiáng)。,（三） 有效血藥濃度范圍,臨床常用藥物的有效血藥濃度范圍,（四） 目標(biāo)濃度 指的是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體患者設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。 與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度既沒有絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果。,三、影響血藥濃度的因素,（一）藥物本身因素

46、1.藥物的理化性質(zhì)2.藥劑學(xué)因素3.藥物活性代謝產(chǎn)物4.手性藥物對映體5.藥物相互作用,（二）機(jī)體因素1. 生理因素2. 病理因素3. 遺傳因素4. 時辰因素5. 生活習(xí)慣（1）吸煙（2）飲酒（3）食物,第二節(jié) TDM的指征,一、治療指數(shù)低、毒性大、安全范圍較窄的藥物 如地高辛、鋰鹽、茶堿、奎尼丁、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。地高辛的有效血藥濃度為 0.5～2.0ng/mL，但是超過2.0ng/mL 則可出現(xiàn)中

47、毒癥狀。,二、體內(nèi)消除按非線性藥動學(xué)進(jìn)行的藥物 半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長；AUC與劑量不成正比，劑量增加，AUC可超比例增加。,,按非線性藥代動力學(xué)消除藥物的給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系,三、患有肝、腎、心臟等疾病,,正常時和腎功能不全時慶大霉素血藥濃度的變化（慶大霉素劑量：1.7mg/kg;箭頭表示每8h靜脈注射）,123,四、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物,地高辛,,,治療室上性心律失常,中毒量導(dǎo)致室上性心

48、律失常,TDM,,劑量不夠,,用藥過量,五、 合并用藥,,奎尼丁對依托泊苷血藥濃度的影響,六、 需要長期用藥的患者七、血藥濃度個體差異大，具有遺傳差異的藥物 較大的血藥濃度差異，如三環(huán)類抗抑郁藥、抗凝血藥華法林等。 遺傳因素導(dǎo)致普魯卡因胺的乙?；x差異八、其他,下列情況一般不考慮進(jìn)行TDM,1.藥物本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 2.有效血藥濃度還不明確的藥物。 3.藥理作用持續(xù)時間遠(yuǎn)比藥物在血中停留時間長

49、的藥物。 4.與作用部位的結(jié)合不可逆、血藥濃度不能反映治療效果的藥物。 5.血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強(qiáng)度或血藥濃度與治療作用無關(guān)的藥物等。,,,臨床需要進(jìn)行TDM的藥物,藥物類別 藥物名稱,強(qiáng)心苷類 地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥 普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、 胺碘酮抗癲癇藥 苯妥英鈉、

50、苯巴比妥、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪、 撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥 阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、 地昔帕明抗躁狂藥 碳酸鋰抗哮喘藥 茶堿氨基苷類抗生素 慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、 丁胺卡那霉素、鏈霉素其他抗生素 氯霉素、萬古霉素抗

51、腫瘤藥 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制劑 環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯 抗風(fēng)濕藥 水楊酸,,第三節(jié) TDM的臨床意義,一、指導(dǎo)臨床合理用藥二、給藥個體化三、藥物過量中毒的診斷四、確定合理的給藥間隔五、藥物遺傳學(xué)監(jiān)測六、判斷病人的用藥依從性七、法律、醫(yī)療差錯、醫(yī)療糾紛的鑒定依據(jù),第四節(jié) TDM的臨床應(yīng)用,一、利用藥代動力學(xué)原理設(shè)計給藥方案（一） 根據(jù)蓄

52、積系數(shù)、負(fù)荷劑量和維持劑量設(shè)計給藥方案（二）非線性動力學(xué)藥物的給藥方案 二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案 （一） 穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 （二） 重復(fù)一點(diǎn)法 （三）Bayesian反饋法 三、疾病狀態(tài)下調(diào)整給藥方案,第五節(jié) TDM的常用方法,光譜法 比色法、紫外分光光度法、熒光分析法、原子吸收分光光度法 色譜法 薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法 、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法、高效毛細(xì)管電泳法免疫法放射免疫法、酶免疫法

53、、熒光免疫法、熒光偏振免疫法其他分析法微生物測定法、電化學(xué)分析法,第六節(jié) TDM的發(fā)展趨勢,1.分析檢測技術(shù)更先進(jìn) 色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的應(yīng)用得到了普及高效毛細(xì)管電泳、微透析、核磁共振、四級桿串接質(zhì)譜、離子肼質(zhì)譜、飛行時間質(zhì)譜以及傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜技術(shù)。 2.游離藥物濃度監(jiān)測有了新進(jìn)展 抗癲癇藥物苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸；抗心律失常藥物利多卡因、雙異丙吡胺等。 3.群體藥代動力學(xué)研究發(fā)展迅速。 4.活性代謝產(chǎn)物

54、及手性藥物監(jiān)測技術(shù)不斷完善。,第5章 藥物臨床研究,主要內(nèi)容 藥物臨床研究的基本條件 I期臨床試驗研究 臨床隨機(jī)對照試驗研究人體生物利用度和生物等效性研究,第一節(jié) 藥物臨床研究的基本條件,臨床試驗（clinical trial）定義,指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。是臨床藥理學(xué)最基本、最重要

55、的內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評價、老藥重新評價以及新的臨床用藥方案研究等。,藥物臨床研究的基本條件,新藥臨床研究的申報與批準(zhǔn)：新藥在進(jìn)行臨床試驗之前，應(yīng)完成系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究，然后呈報國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行。,藥物臨床研究的基本條件,臨床試驗單位及研究人員應(yīng)具備的條件：新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國家藥品臨床試驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行，這些機(jī)構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測

56、條件；藥物臨床研究人員經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床經(jīng)驗及科研能力。,藥物臨床研究的基本條件,藥物臨床試驗中必須遵循的原則：必須完成臨床前研究；臨床研究必須在國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行，必須由具備資格的人員負(fù)責(zé)和參與；必須制訂出完整的、詳細(xì)的臨床研究方案；臨床試驗方案必須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)；受試者選擇等的開展必須遵守國家指導(dǎo)原則的規(guī)定；試驗前，必須獲得受試者自愿簽署的知情同意書。,藥物臨床研究的分類,I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體

57、安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)特征。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。,藥物臨床研究的分類,III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥品注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。

58、其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,藥物臨床研究的分類,生物等效性試驗：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)意義的人體試驗。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類1和2的新藥：臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：I期為20～30例，II期為1

59、00例，III期為300例，IV期為2000例。屬注冊分類3和4的新藥：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)對照臨床試驗；多個適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對；局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑，不吸收的口服制劑可免人體藥代動力學(xué)研究。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類5的新藥：口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18~24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試

60、驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；單一活性成分注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；多組分注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類6的新藥：口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18

61、~ 24例；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。,第三節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗研究,臨床隨機(jī)對照試驗研究設(shè)計原則,明確研究目的：提出本次臨床研究所要解決的問題，以便進(jìn)行合理的設(shè)計，研究結(jié)束時能對問題作出回答。 代表性：指受試對象應(yīng)按統(tǒng)計學(xué)中樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗證，試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠。 隨機(jī)性：要求試驗中兩組患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合

62、理性：指試驗設(shè)計既要符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實(shí)可行。,臨床隨機(jī)對照試驗研究設(shè)計方法,隨機(jī)：受試者被隨機(jī)分配到試驗組和對照組，以排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。 配對：異體配對，以預(yù)后因素作為配對條件，如把同年齡段(如相差＜5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最??；自身配對，同

63、一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱自身前后對照)；也同一受試者不同部位(如左右對稱部位)接受不同的處理。,臨床隨機(jī)對照試驗研究設(shè)計方法,交叉：同時期隨機(jī)對照和自身前后對照結(jié)合的特殊形式，兼有兩者的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)；為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。 撤藥：用來觀察長期服藥的患者，在停藥或減量后對效果的影響和反應(yīng)，評價藥物的有效持續(xù)時間、是否必需終身服藥、確定并排除致病因素等。

64、多中心：由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，多位研究者參與，按同一試驗方案在不同地點(diǎn)和單位同時進(jìn)行的臨床試驗。,臨床隨機(jī)對照試驗研究設(shè)計方法,對照 空白對照：對照組不施加任何處理因素。 安慰對照：安慰劑是一種不含活性藥物的制劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗藥物一樣。安慰劑對患者來說，本身沒有效能，但可能產(chǎn)生效果或不良反應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)對照：也稱陽性對照。在設(shè)立對照時，必須選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)對照。雙模擬對照：如果兩組的劑型不同，但

65、又要雙盲，這時可用雙模擬對照，實(shí)際上是同時使用不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)對照和安慰對照。,臨床隨機(jī)對照試驗研究設(shè)計方法,盲法 不盲：受試者和研究者均知道分組情況。 單盲：受試者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。 雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評價不偏不倚，客觀地進(jìn)行。 三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計分析結(jié)束后再揭盲。,臨床隨機(jī)對照試驗研究設(shè)計方法,受試者的選擇：診斷標(biāo)準(zhǔn)、入

66、選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)。 試驗例數(shù)的估算：按統(tǒng)計學(xué)方法計算各組所需例數(shù)；臨床試驗的最低例數(shù)，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例（對照組另計）；一般藥品進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗不少于100對，多個適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對。,臨床隨機(jī)對照試驗研究設(shè)計方法,不良反應(yīng)的處理、記錄及判斷：藥物臨床研究的不良事件必須按我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》有關(guān)要求進(jìn)行處理。結(jié)果分析：分析統(tǒng)計人員要對

67、數(shù)據(jù)類型、分布有正確的認(rèn)識，嚴(yán)格按統(tǒng)計學(xué)要求對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，選擇正確的方法進(jìn)行分析。 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證：統(tǒng)一各種標(biāo)準(zhǔn)、儀器、操作；制定各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）并嚴(yán)格遵照執(zhí)行。,第7章 小兒臨床用藥,154,主要內(nèi)容小兒的藥動學(xué)特點(diǎn)小兒的藥效學(xué)特點(diǎn)影響小兒用藥的因素小兒合理用藥,155,第一節(jié) 小兒的藥動學(xué)特點(diǎn),一、吸收二、分布三、代謝四、排泄,156,一、吸收,1．口服給藥 胃排空速度胃液酸度腸道蠕動速度

68、胃腸道消化能力,157,二、分布,藥物的體內(nèi)分布在小兒和成年人上有一定的差異，其原因有：①小兒的身體組成成分與成人有差異；②小兒的血腦屏障發(fā)育未全對藥物的屏障作用較差；③小兒的血漿蛋白與藥物的結(jié)合力較低。,三、代謝,經(jīng)氧化消除的藥物在新生兒及成年人的血漿半衰期,四、排泄,嬰兒、兒童與成年人某些藥物的半衰期,某些藥物在新生兒的體內(nèi)過程特點(diǎn),161,第二節(jié) 小兒的藥效學(xué)特點(diǎn),一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)二、水鹽代謝三、遺傳性疾病四、內(nèi)分泌及