遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥 遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥 遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥 遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥（ （Pharmacogenetics Pharmacogenetics Pharmacogenetics Pharmacogenetics） ） Institute Institute Institute of of of Clinical Clinical Clinical Pharmacology, Pharmacology, P

2、harmacology, Medical Medical Medical College College College of of of Nangchang Nangchang Nangchang University University University引言 引言據(jù)報(bào)道，苯妥英鈉其血藥濃度可相差 據(jù)報(bào)道，苯妥英鈉其血藥濃度可相差25倍， 倍，t1/2相差 相差10倍，去甲丙咪嗪血 倍，去甲丙咪嗪血藥濃度相差 藥濃度相差35倍，

3、 倍，t1/2相差 相差150倍。 倍。引起這種差異的原因主要有遺傳因素和非遺傳因素（生理、病理、環(huán) 引起這種差異的原因主要有遺傳因素和非遺傳因素（生理、病理、環(huán)境），其中前者起決定性作用。 境），其中前者起決定性作用。有人用雙生子研究表明，安替比林和雙香豆素 有人用雙生子研究表明，安替比林和雙香豆素t1/2在同卵雙生個(gè)體間相差 在同卵雙生個(gè)體間相差無(wú)幾，而在異卵雙生個(gè)體間可相差幾倍，且同一個(gè)體相隔 無(wú)幾，而在異卵雙生個(gè)體間可相差幾倍，

4、且同一個(gè)體相隔1~6月重復(fù)測(cè)定其 月重復(fù)測(cè)定其t1/2相差 相差僅為 僅為1.5~8.5%。保泰松、苯妥英鈉、去甲替林、異煙肼亦有類(lèi)似結(jié)果。 。保泰松、苯妥英鈉、去甲替林、異煙肼亦有類(lèi)似結(jié)果。一、遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)? 又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué) 又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué) 科，是近年來(lái)藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相 科，是近年來(lái)藥

5、理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相 結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。 結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。? 主要研究各種基因突變與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系，以便彌補(bǔ) 主要研究各種基因突變與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系，以便彌補(bǔ) 僅憑血藥濃度監(jiān)測(cè)無(wú)法解釋的異常藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。 僅憑血藥濃度監(jiān)測(cè)無(wú)法解釋的異常藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。發(fā)展 發(fā)展? 很早人 很早人們就發(fā)現(xiàn) 發(fā)現(xiàn)，某些特異 ，某些特異質(zhì)人服用抗 人服用抗瘧藥 瘧藥等可 等可發(fā)生溶血性 生

6、溶血性貧血之 血之類(lèi)的特殊反 的特殊反應(yīng)。? 1956年， 年，Carson發(fā)現(xiàn)對(duì) 發(fā)現(xiàn)對(duì)伯氨 伯氨喹敏感的 敏感的紅細(xì) 紅細(xì)胞溶血是由 胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。 缺乏所致。? 1960年， 年，Evans報(bào)告關(guān)于異煙 告關(guān)于異煙肼乙?；?化代謝有快慢之分 有快慢之分,成為經(jīng) 為經(jīng)典研究。 典研究。? 1962年， 年，Kalow發(fā)表了 表了《藥物遺傳 遺傳學(xué)》專(zhuān)著。 著。? 1973年世界 年世界衛(wèi)生組織 組織(WHO)發(fā)表

7、了 表了“遺傳藥 遺傳藥理學(xué) 理學(xué)”專(zhuān)題 專(zhuān)題技術(shù)報(bào) 術(shù)報(bào)告。 告。? 近年來(lái)，作 近年來(lái)，作為臨 為臨床藥理學(xué)的分支 理學(xué)的分支遺傳藥 遺傳藥理學(xué) 理學(xué)發(fā)展非常迅速。 展非常迅速。? 細(xì)胞色素 胞色素P450酶超家族中一系列特異 超家族中一系列特異酶的分離 的分離純化，其 化，其藥物代 物代謝的基 的基因多 因多態(tài)性不斷被研究者 性不斷被研究者發(fā)現(xiàn) 發(fā)現(xiàn)并作了深入研究。 并作了深入研究。? 單核苷多 核苷多態(tài)性（ 性（SNPs）是 ）

8、是產(chǎn)生藥物代 物代謝和反 和反應(yīng)個(gè)體差異的 個(gè)體差異的遺傳 遺傳基礎(chǔ)。? 隨著 隨著20世紀(jì)90年代人 年代人類(lèi)基因 基因組計(jì) 組計(jì)劃（ 劃（Human Genome Project，HGP）有顯、隱性之分 有顯、隱性之分 無(wú)顯、隱性之分 無(wú)顯、隱性之分家族性強(qiáng) 家族性強(qiáng), 同胞發(fā)生率高 同胞發(fā)生率高25~50% 有家族性 有家族

9、性, 同胞發(fā)生率 同胞發(fā)生率1~10%不易受環(huán)境因素影響 不易受環(huán)境因素影響 易受環(huán)境因素影響 易受環(huán)境因素影響不連續(xù)多峰曲線 不連續(xù)多峰曲線 正態(tài)分布 正態(tài)分布? 關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。 關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。? 藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶

10、蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型 藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型 多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時(shí)引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不 多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時(shí)引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不 同的藥物濃度。 同的藥物濃度。細(xì)胞色素 細(xì)胞色素P450(CYP450)酶? 是一類(lèi)亞鐵血紅素 是一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi) 硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化

11、合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類(lèi)有功能意義的同工酶有約 的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類(lèi)有功能意義的同工酶有約50種。 種。? 其中有三種酶系作用最強(qiáng)： 其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P450 1，2和3系，即 系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。 系。? 許多 許多P450具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的原因之一。 具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的原因之一。 細(xì)

12、胞色素 細(xì)胞色素P450 4501A2 1A2 ( CYP1A2 CYP1A2）? CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋 氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝。? 此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的 激活。? 編碼人類(lèi)CYPlA2的基因位于15號(hào)染色體上，全長(zhǎng)7.8kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。?CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性。? 現(xiàn)已

13、發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中 種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起 可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為 誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為0.67。其他均導(dǎo)致 。其他均導(dǎo)致CYPlA2活性 活性降低。 降低。? CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。 活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。? CYPlA2的C734A基因 基因

14、多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。 多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。細(xì)胞色素 細(xì)胞色素P4502C9 ( CYP2C9）? 經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格 列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類(lèi)抗炎藥如雙氯芬酸和 布洛芬。? 它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。部分激素 和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮