藥理學(xué)-治療充血性心力衰竭的藥物概要

1、2019771第二十六章治療充血性心力衰竭的藥物概述：慢性或充血性心力衰竭（ChroniccongestiveheartfailureCHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體組織所需要的一種病理狀態(tài)，又是一種超負(fù)荷的心肌病，即泵衰。臨床表現(xiàn)為呼吸急促、疲乏、水腫等。武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系2019772治療目標(biāo)的改變：傳統(tǒng)的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，增

2、加心輸出量，降低左心室舒張末壓?，F(xiàn)代的治療是能防止并逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，降低病死率和改善預(yù)后。同時(shí)，基因工程及細(xì)胞生物技術(shù)的進(jìn)展揭示，CHF的發(fā)病也與基因及原癌基因的表達(dá)異常有關(guān)，因此用基因治療CHF改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。2019773第一節(jié)心衰的病生及藥物分類一.心衰時(shí)的功能與結(jié)構(gòu)變化：1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。心室肌順應(yīng)性降低。

3、2.結(jié)構(gòu)變化：促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。2019774二.神經(jīng)內(nèi)分泌變化早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用來得慢但持久，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的AngⅡ也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達(dá)（cfos、cmyc等），引起心肌重構(gòu)肥厚。2019775三、心肌腎上腺受體信

4、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化嚴(yán)重心衰時(shí)β1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護(hù)。同時(shí)?1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。ⅡⅡⅡ2019776四、藥物分類1.強(qiáng)心苷類藥地高辛等2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等。3.利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。20197774.其他治療CHF的藥物（1）?受體阻斷藥普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。（

5、2）鈣拮抗藥氨氯地平等。（3）非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。（4）其他血管擴(kuò)張藥硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。2019778第二節(jié)強(qiáng)心苷類一、是一類選擇性加強(qiáng)心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物的提取有效成分，臨床應(yīng)用治療心血管疾病歷史悠久。常用藥物代表有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside又名西地蘭）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最

6、為常用。2019779二.藥理作用及機(jī)制1.正性肌力作用：即加強(qiáng)心肌收縮性，提高最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷，增加心輸出量。2.對(duì)神經(jīng)—激素的作用：直接抑制交感神經(jīng)活性；直接增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性。中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)中樞及外周的作用。201977103.對(duì)心肌電生理特性的影響：有直接對(duì)心肌細(xì)胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，也隨劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同。20197711⑴降低竇房結(jié)自律性，減慢心率（負(fù)性頻率）

7、：通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細(xì)胞的K外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。⑵提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：通過抑制浦氏纖維的NaKATP酶，使胞內(nèi)缺K，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。是強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的機(jī)制。20197712⑶減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性（負(fù)性傳導(dǎo)）：與增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性有關(guān)。⑷縮短心房肌有效不應(yīng)期：是迷走神經(jīng)促K外流所介導(dǎo)。201977134.對(duì)腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；⑵抑制腎小管NaKATP酶，減少對(duì)

8、Na的再吸收。5.心電圖改變：強(qiáng)心苷的作用在心電圖有明顯地變化，治療量即可出現(xiàn)T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚鉤狀；PR延長(zhǎng)，PP間隔延長(zhǎng)。20197714強(qiáng)心機(jī)制：心肌收縮過程由三方面的因素決定，⑴收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白；⑵物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)；⑶興奮收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2量。強(qiáng)心苷類藥能選擇性抑制心肌細(xì)胞膜上的NaKATP酶（即受體），抑制NaK交換，促使NaCa2交換，使外Ca2內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2量增加，又通過“以鈣釋鈣”促進(jìn)內(nèi)鈣釋放

9、增加，胞內(nèi)游離Ca2增多，從而加強(qiáng)心肌收縮力。20197715三、體內(nèi)過程及制劑特點(diǎn)根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K?？杀憩F(xiàn)如下特點(diǎn)：⑴從口服制劑到注射劑應(yīng)用；⑵從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；⑶從長(zhǎng)效到短效。⑷洋地黃毒苷生物利用度較高（90%~100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；⑸地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。2019

10、7716四、臨床應(yīng)用：CHF：凡是收縮功能障礙者，都可用強(qiáng)心苷，伴房顫者是最佳選擇。⑴對(duì)高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最佳適應(yīng)癥。⑵對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、貧血等為相對(duì)適應(yīng)癥。⑶對(duì)嚴(yán)重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。20197717心房顫動(dòng)：通過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心房過多沖動(dòng)進(jìn)入心室，產(chǎn)生保護(hù)心室作用。心房撲動(dòng)：通過縮短心房肌不應(yīng)期，將心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?，然后抑制房室結(jié)傳導(dǎo)產(chǎn)生治療作用。20197718五、不良反應(yīng)：1.胃

11、腸道反應(yīng)：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時(shí)胃腸道不適的區(qū)別。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反應(yīng)：是較嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致死亡?？梢姼鞣N類型的心律失常，以室性早搏為多見早見，致命的是心室纖維顫動(dòng)。20197719防治措施：停藥、補(bǔ)鉀，嚴(yán)重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對(duì)危及生命的極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。20197720第三

12、節(jié)ACEI及AT1拮抗藥ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。一.常用藥物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。20197721二.作用及機(jī)制：1.抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化酶的活性而降低AngⅡ含量通過抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低AngⅡ含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進(jìn)NO、EDRF、

13、PGI2的生成而發(fā)揮作用。此外，還能降低血中的兒茶酚胺含量，恢復(fù)下調(diào)的?1受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。201977222.改善血流動(dòng)力學(xué)作用能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量。，201977233.抑制AngⅡ所致的心肌及血管的肥厚、增生在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚及已出現(xiàn)的纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁的增厚，提高心肌及血管的順

14、應(yīng)性。此作用與它們對(duì)血管、血壓的作用無關(guān)。其作用機(jī)制為減少心肌和血管平滑肌細(xì)胞中的AngⅡ含量，并抑制AngⅡ所誘導(dǎo)的原癌基因的異常表達(dá)，從而產(chǎn)生防止和逆轉(zhuǎn)心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加運(yùn)動(dòng)耐力，及提高生活質(zhì)量。2019772420197725三.AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan)、纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對(duì)通過二個(gè)途徑產(chǎn)生的AngⅡ（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都

15、有拮抗作用。2.AngⅡ的促生長(zhǎng)作用被抑制故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。20197726第四節(jié)利尿藥1.能促進(jìn)Na、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。2.對(duì)輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。20197727第五節(jié)其他治療CHF藥一.?受體阻斷藥

16、：主要是針對(duì)慢性CHF時(shí)，交感神經(jīng)的活性持續(xù)增高，則造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2超負(fù)荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動(dòng)和折返激動(dòng)而誘發(fā)心律失常；?1受體下調(diào)，所導(dǎo)致收縮功能下降的表現(xiàn)而發(fā)揮治療作用的。并能夠阻止癥狀的惡化，對(duì)CHF的改善預(yù)后有價(jià)值。20197728（一）.常用的代表藥：美托洛爾（Metoprolol)、卡維洛爾(Carvedilol)等。（二）特點(diǎn)：1.通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶

17、酚胺對(duì)心肌的毒性，上調(diào)?受體，恢復(fù)?受體—AC系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善?受體對(duì)兒茶酚胺的敏感。2.通過抑制RAAS，使心臟前后負(fù)荷降低及減慢心率來降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。201977293.卡維洛爾還兼有?受體阻斷，抗生長(zhǎng)、抗氧自由基等作用。臨床較為常用。4.美托洛爾用于治療擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率。5.臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開始，逐漸增

18、加劑量；起效時(shí)間比較慢，應(yīng)與其他藥物合并使用。20197730二.鈣拮抗藥：臨床主要用長(zhǎng)效鈣拮抗藥如氨氯地平（Amlodipine)來治療CHF。因其作用出現(xiàn)較慢，維持時(shí)間較長(zhǎng)，不伴有激活神經(jīng)激素方面的作用，并能降低左室肥厚。20197731三.非苷類正性肌力藥：磷酸二酯酶（PDE）抑制藥通過對(duì)PDEⅢ的抑制而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低心臟負(fù)荷的一類具有正性肌力和擴(kuò)張血管的藥物。代表藥有：米力

19、農(nóng)（Milrinone)、維司力農(nóng)（Vesnarinone)等。201977321.米力農(nóng)主要用于短期靜脈給藥治療急性心衰，有正性肌力，明顯改善心收縮功能和舒張功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力；抑制PDEⅢ作用與正性肌力作用呈正相關(guān)。2.維司力農(nóng)除能抑制PDEⅢ外還能激活Na通道，促進(jìn)Na內(nèi)流；抑制K通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程；也可因增加cAMP量而促進(jìn)Ca2內(nèi)流；增加心肌收縮成分對(duì)Ca2的敏感。20197733四.其他治療CHF的血管擴(kuò)張藥：