抗充血性心力衰竭

1、第一節(jié) 概 述充血性心力衰竭 chronic (congestive ) heart failure ，CHF ——心臟收縮和舒張功能障礙， 動脈系統(tǒng)供血不足， 靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血,,在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足機(jī)體組織代謝需要的一種臨床綜合征。 超負(fù)荷心肌病 基本病因：心肌收縮力減弱,CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)

2、分泌變化(早期代償,后期惡化),1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 交感神經(jīng)興奮 血中NA 心收縮力 、心率 ，血管收縮 心肌耗氧量 ，后負(fù)荷增加。 2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 腎素活性 、 血管緊張素Ⅱ 促NA釋放 強(qiáng)烈收縮血管 后負(fù)荷 。,,,,,,,,,,,,,,,醛固酮 水腫 3.血中精氨酸加壓素分泌增

3、加 精氨酸加壓素 (垂體釋放） 促進(jìn)外周血管收縮 血壓升高，惡化病情。 4.心肌細(xì)胞β受體密度下降。,,,,,,5.體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)調(diào)節(jié) 心房排鈉因子（ANF）：排鈉利尿，擴(kuò)張血管，拮抗RAAS活性。 PGE2、PGI2：內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì) 內(nèi)皮依賴性松弛因子（EDRF）NO：有擴(kuò)血管作用。 這些內(nèi)源性物質(zhì)在CHF患者血中含量升高。屬代償性調(diào)節(jié)

4、。,,,,一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化 1、功能變化 影響心功能的因素：收縮性（Ca2+ 收縮性 ） 前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的 壓力，即左室舒張末壓） 后負(fù)荷（泵血阻力）、

5、耗氧量、心率① 收縮功能障礙（心肌收縮性 ）② 舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）③ 血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量 ，左、右室舒張末壓、右房壓 ）,,,,,.,,順 應(yīng) 性   一般系指心臟血管的順應(yīng)性,或稱容積擴(kuò)張性=容積的增加(ΔV)/壓力的升高(ΔP)。例如,主動脈的順應(yīng)性=每搏輸出量/脈壓,當(dāng)主動脈順應(yīng)性不變時(shí),左室每搏輸出量可從脈壓進(jìn)行推算,若主動脈順應(yīng)性降低時(shí),為

6、了維持每搏輸出量,必然會產(chǎn)生脈壓的增寬。,動脈順應(yīng)性是血管壁的內(nèi)在彈性特性 ,可受多種因素的影響 ,如遺傳、疾病、年齡和藥物等。順應(yīng)性的降低反應(yīng)了血管壁的功能損害 ,并可作為預(yù)測血管壁功能損害的早期標(biāo)志。藥物治療 ,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑等可改善動脈順應(yīng)性?！　≡S多研究表明 ,高收縮壓及高脈壓是重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長 ,血管僵硬度增加 ,順應(yīng)性降低 ,脈壓增加 ,動脈脈搏波形的異常能反應(yīng)出心血管結(jié)構(gòu)及功能

7、的變化 。藥物治療可通過改善動脈順應(yīng)性 ,使已受損的心血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)。,2、結(jié)構(gòu)變化 ①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量 ） ②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化 ③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量 ，致心室形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變，最終出現(xiàn)心力衰竭）,,,心肌重構(gòu)（remodeling）,是指在CHF發(fā)展過程中，心肌長期處在超負(fù)荷狀態(tài)，在神經(jīng)體液因素及其他促生長物質(zhì)的影響下，出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞外

8、基質(zhì)增加，心肌組織纖維化等形態(tài)學(xué)改變，心室形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的同時(shí)伴有功能減退。重構(gòu)的心肌纖維化，心室壁僵硬，順應(yīng)性降低，心肌功能嚴(yán)重受損。Ang Ⅱ是誘發(fā)心肌重構(gòu)的重要因素。AngⅡ可刺激心肌細(xì)胞RNA及蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖及蛋白質(zhì)的合成，因而使心肌細(xì)胞體積增大，心肌間質(zhì)中膠原沉積，形成心肌細(xì)胞重構(gòu)。,正常,肥厚,衰竭,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,慢性心衰癥狀,動脈系統(tǒng)供血不足： 倦怠、乏力

9、 紫紺、血壓下降 肺充血 呼吸困難 肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、惡心、嘔吐 腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退,,靜脈系統(tǒng)淤血,,,,,,,影響心功能的因素,心肌收縮性能、心臟的前后負(fù)荷、心肌耗氧量、心率CHF時(shí)：心收縮力減弱、心率加快、前后負(fù)荷增加、耗氧量增加

10、。,,精氨酸加壓素增多：收縮血管 內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu) 腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用 血管內(nèi)皮舒張因子（NO）減少,其它：,CHF病理變化,心功能障礙,收縮功能,舒張功能,輸出量,血管收縮,神經(jīng)激素,心肌β受體下調(diào),水鈉潴留,血容量,靜脈淤血,外周阻力,順應(yīng)性,后負(fù)荷,血管肥厚變形,心縮力,順應(yīng)性,心肌肥大變形,前負(fù)荷,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,( RAA NA ),,,,,①,②,,,,心肌原發(fā)性疾病,,收縮功能心排血量,左心室功能舒張功能,,,,RAAS激活④精氨酸加壓素內(nèi)皮素NO/EDRF,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活壓力感受器鈍化副交感系統(tǒng)鈍化,,,水鈉潴留②,前負(fù)荷③室壁張力,血管收縮③④,阻抗、順應(yīng)性后負(fù)荷③,,,心肌β受體下調(diào)⑤,原癌基因表達(dá)④心肌細(xì)胞肥大心臟、血管重構(gòu),心率,,CHF,氧耗 能貯,,,

12、①,,,,,,,,,,,原癌基因（oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異（表達(dá)異常），基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。,,CHF病理與抗CHF藥物作用點(diǎn),β1-R↑（B藥）,CHF,心收力↓（A藥）,心輸出量↓,BP ↓,交感↑,NA ↑,β1-R 數(shù)量↓,,,腎素↑,Ang原,Ang?,Ang Ⅱ,AT1 ↑（D藥）,血

13、管舒張 抗心肌重構(gòu),緩激肽,水解肽,,,,,,,,ACE（C藥）,,,,,緩激肽B2受體↑,,PGI2↑ NO↑,,,糜酶,,,,,,水鈉↑（E）←醛固酮,血管收縮（F）,心肌重構(gòu),,心臟對內(nèi)源性β1-R激動劑敏感性 ↓,,,,,血容量↑,射血阻力↑,順應(yīng)性↓,,,,,,,（＋）,,抗CHF藥物,A藥—正性肌力藥（強(qiáng)心苷、PDE抑制劑）B藥—β受體阻斷劑C藥—ACEID藥—AT1受體阻斷劑（氯沙坦）E藥—利尿藥F藥—擴(kuò)血管藥,

14、CHF藥物治療的演變,心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）,,心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）,神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （?受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代后）,,,現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量,治療CHF藥物的分類 1、強(qiáng)心苷類：地高辛等 2、利尿藥 ：氫氯噻嗪、呋塞米 3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依

15、那普利等 4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等 5、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等 6、β受體阻斷藥 ：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等 7、鈣拮抗劑 ：氨氯地平等 8、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二 酯酶抑制藥）。 β受體激動藥,治療CHF藥物按功能分類 1.增加心肌收縮力 ①正性肌力藥 強(qiáng)心苷： 地高辛 非強(qiáng)心苷類

16、正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng) 擬交感神經(jīng)藥（ β受體激動）：多巴胺、多巴酚丁胺 后2類在強(qiáng)心苷效果不好時(shí)用。,2. 減輕心臟前后負(fù)荷 ② 利尿藥：氫氯塞嗪、呋塞米（降低前負(fù)荷） ③血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸甘油、 肼屈嗪等（擴(kuò)張V，降低前負(fù)荷；擴(kuò)張A、V，降低前后負(fù)荷。） 3.調(diào)節(jié)神經(jīng)-體液系統(tǒng)功能 ④ ACEI抑制藥、AT1拮抗藥 ⑤β受體阻斷藥 (改善心肌β受體的向下

17、調(diào)節(jié)),強(qiáng)心苷cardiac glycosides來源于植物和動物 一級心苷：天然植物中提取，西地蘭 二級心苷：一級心苷經(jīng)化學(xué)處理后得到的水解產(chǎn)物，地高辛。 強(qiáng)心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似，作用相似。 地高辛最為常用。,,化學(xué)結(jié)構(gòu),,強(qiáng)心苷= 苷元（配基） ＋ 糖,甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán) 葡萄糖、稀有糖,構(gòu)效關(guān)系,1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位 ①C3位β –羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)

18、型失效 ②C14位β –羥基（強(qiáng)心必需) ③C17位β –不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，失效） ④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學(xué)（ OH多 極性高） 毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”） 速效、短效 洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”） 慢效、長效 數(shù)目 作用加強(qiáng) 稀有糖 維持久,,,,,,,2.糖,,四種強(qiáng)心苷比較表,體內(nèi)過程吸收、分布

19、、 代謝、 排泄與藥物極性有關(guān)。脂溶性和半衰期：洋地黃毒苷>地高辛>毒毛花苷Ｋ地高辛口服1．吸收 　口服生物利用度約60%～80% 2．分布 　全身,腎>心>胰>肝>骨骼肌>腦3. 代謝轉(zhuǎn)化 　4．排泄 　60%～90%經(jīng)腎排出,t1/236h(長) ，腎功能不全者易中毒。,強(qiáng)心苷【藥代動力學(xué)】,1. 吸收2.分布3. 生物轉(zhuǎn)化4. 排泄,強(qiáng)心苷與血漿蛋白結(jié)合的程度

20、不同。在心、肝、腎及骨骼肌中分布較多。此藥易通過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強(qiáng)心苷也可分布到乳汁中。,洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性。地高辛在體內(nèi)代謝較少，可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內(nèi)代謝最少。,各種強(qiáng)心苷從胃腸道吸收的程度有顯著的差異。洋地黃毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷K由腸道吸收甚少，需靜脈給藥。地高辛的口服生物利用度個(gè)體差異大。,洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出體外，原形排出少，肝腸循

21、環(huán)明顯，T1/2長。地高辛主要以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。,藥理作用：一正二負(fù)(掌握)1).正性肌力作用：直接作用于心臟 在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞 收縮加強(qiáng)、敏捷A.加強(qiáng)心肌收縮性：提高心肌收縮力，收縮期縮短，舒張期相對延長（回心血和冠狀血管灌注均增加）。有利于供血供氧和增加心輸出量。,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,,,特點(diǎn),加強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)并不增加心肌氧耗量，甚

22、至可使心肌氧耗量下降。 加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷，從而使舒張期相對延長。有利于靜脈回血及左室充盈。也有利于冠脈供血。,B.降低衰竭心臟耗氧量：心排完全，室壁肌張力降低，心率減慢，使耗氧量降低，功效率提高。（注意：和腎上腺素的區(qū)別）C.增加心輸出量，交感N張力降低，迷走N張力增加，血管擴(kuò)張，外周阻力降低，后負(fù)荷減輕。,結(jié)果：（1） 衰心心輸出量,衰心 心收縮力 CO 交感張力 外阻

23、 惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少,,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)心苷,,,,（2）衰心工作效率,,,作 功,耗氧量,,腎上腺素？,對正常心臟、CHF心臟作用之不同,CHF心臟加強(qiáng)心肌收縮性----- 張力、縮短速率提高 增加患者的心搏出量不增加甚至減少衰竭心臟的耗氧量正常心臟加強(qiáng)心肌收縮性----- 張力、縮短速率提高 增加患者的心搏出量

24、增加心臟的耗氧量,【藥理作用】 強(qiáng)心苷對正常與CHF心臟作用比較,CHF心臟耗氧量的變化,CHF,心收力↓,心輸出量↓,BP↓,交感↑,NA↑,心耗氧↓,心室內(nèi)壓↑,心耗氧↑↑,反射性,β1-R↑,心率↑,心耗氧↑,傳導(dǎo)↑,心耗氧量增加,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)心苷對CHF心臟的作用,CHF,心收力↑,心輸出量↑,BP↑,交感↓,NA↓,心耗氧↑,心室內(nèi)壓↓,心耗氧↓↓,反射性,β1-R↓,心率

25、↓,心耗氧↓,傳導(dǎo)↓,心耗氧量減少,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)心苷,,作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體） （ 正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％） Na＋ Na＋-Ca2+交換 內(nèi)Ca2+（ Ca2+內(nèi)流、釋放) 中毒機(jī)制：酶活性抑制 > 30% 中毒 （

26、心律失常） 細(xì)胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位 （少負(fù)） 細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動,,,,,,,,,,,,,,,（治療量）,,（過量）,,,,接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)抑制,南京醫(yī)科大學(xué)藥

27、理教研室 汪紅儀,NAK=Na+-K+-ATP酶AP=動作電位NCE=鈉鈣雙向交換,強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制肌節(jié)收縮、舒張，取決于胞漿中Ca2+濃度 1.受體：Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體） 　α亞單位 催化 H1~Ｈ8疏水性跨膜α螺旋段 　β亞單位 穩(wěn)定性,,Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制,胞內(nèi)Ca2+,收縮,,Na+外流 Ca2+內(nèi)流,,Na+內(nèi)流 Ca2+外流,,,2. Na+-K+-AT

28、P酶 + 強(qiáng)心苷,胞內(nèi)Na+ K+,,,,,,,,,α構(gòu)象變化,,,,,酶活性下降,,2相Ca2+內(nèi)流以Ca2+釋Ca2+,,,2).負(fù)性頻率：減慢心率 CHF時(shí)：心肌收縮無力 心排血不完全 竇弓反射 交感神經(jīng) 心率加快。治療量： 直接增敏竇房結(jié)對迷走N或Ach的反應(yīng)性（敏化感受器） 心收縮力 竇弓壓力感受恢復(fù) 交感神經(jīng) ，迷走神經(jīng)

29、 心率 治療室上性心律失常 心率減慢又有利于心搏出量的增加。貯能,,,,,,,,,,,,,,,,3）抑制房室傳導(dǎo)（負(fù)性傳導(dǎo)）--房室結(jié)Ca2+內(nèi)流 ，傳導(dǎo)減慢。 沖動：竇房結(jié) 房室結(jié) 浦肯野纖維 （心房） （心室） 不同劑量心苷對傳導(dǎo)影響不同。 傳導(dǎo)的快慢主要受0 期除極的最大速率、

30、靜息膜電位（或MDP）和閾電位水平的影響。 在一定范圍內(nèi)，膜電位負(fù)值越大，0 期除極的速率越快，興奮的傳導(dǎo)越快；反之則慢。 強(qiáng)心苷劑量過大，可致心律失常。,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,心肌動作電位,當(dāng)心肌細(xì)胞興奮時(shí)，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動作電位。分為5期。 0期（除極期）： Na+快速內(nèi)流，膜電位由-90mv上升至+30mv1期（快速復(fù)極初期）： K+外流和Cl-內(nèi)流。2

31、期（緩慢復(fù)極期）： 主要是Ca2+內(nèi)流，伴有少量其他離子的流入和流出，平臺期。3期 （快速復(fù)極末期）： K+快速外流，膜電位恢復(fù)到靜息電位水平。,4期（靜息期）：細(xì)胞膜恢復(fù)到內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)。動作電位時(shí)程（APD）：0期—3期末有效不應(yīng)期（ERP）：心肌細(xì)胞從除極開始到負(fù)極膜電位恢復(fù)到-60mv的一段時(shí)程內(nèi)，刺激不能引起動作電位。,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,,,,,,,,對心肌電生理的影響

32、機(jī)制,① 心室以上：迷走↑→竇房結(jié)動作電位3期K+外流↑→MDP負(fù)值↑（負(fù)多）→竇房結(jié)的自律性↓心房肌3期K+外流↑→心房肌ERP↓房室結(jié)0期Ca2+內(nèi)流↓→房室傳導(dǎo)↓② 心室浦肯野纖維Na+，K+-ATP酶↓→細(xì)胞內(nèi)缺鉀→MDP負(fù)值↓（負(fù)少）→MDP上移→ERP↓→室性心律失常。 MDP與閾電位的距離縮短→自律性↑→室性心律失常。,,對心肌電生理作用的后果,●竇房結(jié)自律性↓→ 竇性心動過緩（≥60次／min 停藥）

33、●心房ERP↓→ 使房撲轉(zhuǎn)為房顫●房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓→房室傳導(dǎo)阻滯●浦氏纖維自律性↑和ERP↓→室性心 律失常。,1）心輸出量增加，反射性興奮迷走神經(jīng) 降低竇房結(jié)自律性----心率減慢 縮短心房不應(yīng)期 減慢房室傳導(dǎo),作用機(jī)制,,2）.異位自律性提高 大劑量下明顯抑制細(xì)胞膜Na+－K+－ATP酶，造成心肌細(xì)胞內(nèi)缺鉀，從而減小靜息膜電位及最大舒張電位（負(fù)值減少），

34、與閾電位較近，4相除極達(dá)到閾電位時(shí)間縮短，導(dǎo)致自律性增高(誘發(fā)心律失常)。,P波—心房波，T波—心室波。,心律：注意圖中的異常波型，間歇及規(guī)則否。　　a.在每個(gè)QRS波前尋找P波 b.在每個(gè)P波后尋找QRS波；　　 c.測量P－R間期　 d.測量QRS波群。4、肥大：檢查Ⅴ1－－P波決定心房肥大；　 R波決定心室肥厚； 　 S波決定左室肥厚； S波＋RV5決定左室肥厚5、梗

35、塞：注意所有導(dǎo)聯(lián)上的　 a.異常Q　b.T波倒置　c.ST段抬高6、其它：心肌缺血、心包炎、藥物、電解質(zhì)的影響等.,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,對心電圖的影響 ： P波—心房波，Q波—心室波。S-T段降低呈魚鉤狀：心室肌異常。T波低平甚至倒置，心室舒張異常，心肌缺血、缺氧、損害。P-R間期延長:房室傳導(dǎo)減慢Q-T間期縮短:浦肯野纖維和心室肌ERP（不應(yīng)期）縮短（心室收縮期縮短），自律性升高。P-P間期

36、延長（竇性頻率減慢） 中毒量強(qiáng)心苷可引起各種心律失常。 心電圖可出現(xiàn)：室性早搏、二聯(lián)律、心動過速、傳導(dǎo)阻滯甚至心室顫動。,,藥理作用：對其他系統(tǒng)的影響,1)．對腎臟的作用 利尿 正性肌力作用 ，腎血流增多。 抑制腎小管Na+-K+-ATP酶 ，抑制腎小管對Na+的重吸收，排Na+ 。,,,2).對神經(jīng)系統(tǒng)的影響治療量：興奮迷走神經(jīng)中樞，敏化竇弓壓力感受器；中毒量：興奮CTZ，嘔吐

37、；增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性，快速型心律失常。嚴(yán)重中毒：興奮、精神失常。,,,,3).抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 使血漿腎素活性降低，減少血管緊張素Ⅱ的生成及醛固酮的分泌，減輕心臟前后負(fù)荷,對心臟有保護(hù)作用。,臨床應(yīng)用 1．CHF 最佳適應(yīng)癥：伴房顫、房撲或心室率快的CHF 良好：瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓、先心病、冠心?。ǖ洼敵隽啃虲HF） 效差：甲亢及嚴(yán)重貧血、肺心?。芰慨a(chǎn)生障礙，心苷不能改善） 或伴機(jī)械阻

38、塞的CHF（如：縮窄性心包炎，嚴(yán)重二尖瓣狹窄） CHF基礎(chǔ)用藥：地高辛+利尿藥,2. 某些心律失常 ①房顫：減慢房室結(jié)傳導(dǎo), 增加隱匿性傳導(dǎo) 房顫----心房各部位發(fā)生的大量雜亂無章的細(xì)弱的纖顫；400-600次 分。使過多沖動傳到心室，心室率加快100-200次 分。 隱匿性傳導(dǎo)---心房的沖動傳入房室結(jié)后，所形成的動作電位幅度低，在傳導(dǎo)時(shí)隱沒在房室結(jié)中，不能到達(dá)心室，留下不應(yīng)

39、期，阻礙后繼沖動的傳遞。強(qiáng)心苷 ----房室結(jié)傳導(dǎo) - --隱匿性傳導(dǎo) -----心室率,,,,,,,②房撲：縮短心房ERP，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，再治療房顫。 房撲----心房快速而規(guī)則的異位節(jié)律。危險(xiǎn)更大，沖動頻率低于房顫（250-350次 分），但傳遞能力強(qiáng)，易傳入心室，使心室率增加且難控制（大于130次 分）。 ③陣發(fā)性室上性心動過速： 興奮迷走N---心率減慢。房顫、房撲首選強(qiáng)心苷。,,,臨床使用注意（掌

40、握）,1.禁用Ca劑．用強(qiáng)心苷時(shí)，禁用Ca劑（二者有協(xié)同作用），避免中毒（強(qiáng)心苷的治療量與中毒量很接近） ２.補(bǔ)鉀 原因： ①中毒時(shí)，心肌細(xì)胞缺Ｋ，補(bǔ)Ｋ既可對抗心苷的毒性，還可抗心律失常． ②細(xì)胞外Ｋ升高可抑制心苷與ＮＫＡ的結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。 ③臨床治療ＣＨＦ病人時(shí)，常配合利尿藥，也使血Ｋ濃度降低。,3.臨床為何不用Ca劑治療CHF？ 強(qiáng)心苷對心臟有選擇性作用，而Ca沒有選擇性。（廣泛作用，如

41、 Ca對血管有收縮作用，不利因素）,不良反應(yīng) ：安全范圍小，治療量接近中毒量60%。多種因素可誘發(fā)其中毒。胃腸道反應(yīng):興奮CTZ神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄、黃視癥、綠視癥 ，視物模糊（特征性中毒表現(xiàn)，掌握）。,心臟毒性： 各種心律失常都可能出現(xiàn)。竇性心動過緩、房室阻滯，快速型室性心律失常如室早、室顫,中 毒 預(yù) 防（掌握）,警惕中毒先兆和心電圖變化：如心律失常、視物模糊，及時(shí)停藥（包括排鉀利尿藥）。檢測血

42、藥濃度及時(shí)糾正誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒的因素：低血鉀、低血鎂、缺氧以及傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺氣腫、急性心肌梗死,中 毒 救 治（掌握）靜脈滴注、口服鉀鹽：快速性心律失常者；苯妥英鈉、利多卡因：室早、室速和嚴(yán)重室顫；靜滴地高辛抗體：有效救治強(qiáng)心苷嚴(yán)重中毒；阿托品：用于緩慢型心律失常如竇性心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯。,用 法 全效量 “洋地黃化”, 用藥先給獲足夠效應(yīng)的藥量，后逐日給維持量補(bǔ)充每日消除的藥量?，F(xiàn)少用，不安全

43、。 每日維持量法,逐日給恒定劑量的藥物，經(jīng)4～5個(gè)t1/2后在血中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，取得穩(wěn)定療效，明顯降低中毒發(fā)生率,腎功能減退者、老人減量,用藥注意1.用量個(gè)體化。血藥濃度個(gè)體變化大，調(diào)整劑量（包括換產(chǎn)品或批號）。地高辛2. 注意合并用藥的影響(掌握) 奎尼丁、排鉀利尿藥、鈣拮抗藥、擬腎上腺素藥均可提高地高辛血藥濃度。 強(qiáng)心苷與β受體阻滯藥和利血平合用可致房室傳導(dǎo)阻滯。,米力農(nóng)（milrinone）維司力

44、農(nóng)（Vesnarinone） 藥理作用抑制磷酸二酯酶（PDE- III）（cAMP降解酶）1. 增加胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；擴(kuò)張動、靜脈（刺激肌漿網(wǎng)攝鈣）。2.維司力農(nóng)激活Na+通道，抑制K+通道，延長APD，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，增加心肌對Ca2+敏感性。臨床應(yīng)用米力農(nóng)：僅用于嚴(yán)重CHF者短期靜脈滴注,磷酸二酯酶（PDE）抑制藥,血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACE

45、I)卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)西拉普利(cilazapril)貝那普利(benazapril)培哚普利(perindopril)雷米普利(ramipril)福辛普利(captopril),ACEI治療CHF機(jī)理（掌握）,1.抑制ＡngⅠ轉(zhuǎn)化酶活性　?。羘gⅡ生成　，緩激肽降解　　　促進(jìn)ＮＯ和前列環(huán)素的生成　　　血管擴(kuò)張。 ２.改善血流動力學(xué)　降低血管阻力，增加心排出量（后負(fù)荷降低），降低

46、左室舒張末期壓和容積（降低前負(fù)荷），改善心功能（冠脈血管舒張，冠脈灌注量增加）。　　增加腎血流。,,,,,,３.抑制心肌肥厚和血管壁增生 該類藥能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)及血管壁增生．（特點(diǎn)）　　重構(gòu) （ Remodeling ） 肌細(xì)胞肥大，伴有凋亡，成纖維細(xì)胞增殖，膠原增加，心肌間質(zhì)纖維化，線粒體顯著減少，血管壁細(xì)胞增殖?！　∑渌饔茫涸黾訉σ葝u素的敏感性　　改善胰島素抵抗，有利于糖尿病患者的治療

47、,ACEI臨床應(yīng)用　?。?緩解或消除CHF癥狀，提高運(yùn)動耐力，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚（２個(gè)途徑），降低病死率 　　與利尿藥、地高辛合用為治療CHF的基礎(chǔ)藥物 2.高血壓和糖尿病腎病不良反應(yīng)：低血壓、腎功能下降、嗆咳等,AT1受體阻滯藥,與ACEI相比的不足：　　不影響緩激肽降解，沒有NO途徑的心血管保護(hù)作用?！　　∨cACEI相比的優(yōu)點(diǎn)：　　不產(chǎn)生咳嗽等不良反應(yīng)。,β受體阻斷藥 美托洛爾（metoprolol）、卡

48、維洛爾（carvedilol）比索洛爾（bisoprolol） 藥理作用（掌握） 1.上調(diào)心肌β受體，增加機(jī)體對兒茶酚胺的敏感 2. 阻斷兒茶酚胺導(dǎo)致的心肌重構(gòu)． 3. 抑制腎素產(chǎn)生的縮血管作用，降低前后負(fù)荷。 4.減慢心率，減少心肌耗氧量，改善心肌缺血及心室舒張功能,５、抗心律失常　　臨床應(yīng)用：藥物　β1受體阻滯藥－美托洛爾、比索洛爾　　　β1、β2、α受體阻滯藥－卡維地洛