藥理治療充血性心力衰竭的藥物

1、1,第26章　治療充血性心力衰竭的藥物,【目的要求】,1．掌握強心苷的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應以及中毒的防治。 2．熟悉治療心力衰竭藥物的分類，各類代表藥物治療心力衰竭的藥理依據和意義3．了解心力衰竭的病理生理基礎。,2,第一節(jié) 心力衰竭的病理生理學及治療心力衰竭藥物分類,,3,一、心力衰竭的病理生理學,,4,什么是充血性心力衰竭,充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）又稱慢性

2、心功能不全（chronic heart failure，CHF）。多種病因引起的超負荷心臟病，表現為心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系統供血不足，靜脈系統（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血癥狀。,5,(1) 充血性心力衰竭基本病因 ① 心肌病變：心肌炎、心肌病、冠心病等； ② 心臟負荷過重：如肺動脈高壓等引起的收縮期負荷（后負荷），瓣膜關閉不全，甲亢、貧血使血流加快等引起的舒張期負荷（前負荷）； ③ 心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量積液等

3、。,6,充血性心力衰竭病因,(2) 充血性心力衰竭誘發(fā)因素呼吸道部位感染嚴重心律失常情緒激動和過度勞累妊娠與分娩水、電解質及酸堿平衡失調不恰當停用洋地黃,7,慢性心衰癥狀,動脈系統供血不足：心輸出量(cardiac output, CO)? 、倦怠、乏力 靜脈系統淤血：肺充血：呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血：上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化消化道淤血：食欲下降、惡心、嘔吐

4、腎臟淤血：蛋白尿、腎功能減退,8,由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統淤血及動脈系統灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。,9,心臟能力減損,CO↓,靜脈淤血,動脈灌注不足,,,,10,,心功障礙,輸出量,,神經激素,血管收縮,心肌β1受體,阻抗順應性后負荷,鈉水儲留,心收縮力順應性,血管肥厚重構,血容量,靜脈淤血,心肌肥大，重構,回心血量,前負荷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,收縮功能下降，舒張功能下

5、降,,,,,,,,,,,,心功能障礙病理生理學及藥物作用環(huán)節(jié),,1,8,2,6,5,4,7,3,6,11,CHF藥物治療的演變 心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經內分泌綜合調控模式 （?受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量,12,1、腎素-血管緊張

6、素-醛固酮系統抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥：卡托普利等（2）血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等（3）醛固酮節(jié)抗藥：螺內酯2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米 3、β受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等 4、正性肌力藥（1）強心苷類：地高辛等（2）非苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等。5、擴血管藥：硝普鈉6、鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥。,二、治療CHF藥物的分類,13,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制藥,

7、一、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥卡托普利、依那普利、西拉普利等,14,【治療CHF的作用機制】1、降低外周血管阻力，降低心臟后負荷抑制ACE的活性，阻止AngⅠ向AngⅡ的轉化，降低AngⅡ的含量，減弱AngⅡ的縮血管作用；還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，擴張血管，降低心臟負荷。2、減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負荷,15,16,,失活肽,激肽水解酶（ACE）,緩激肽,NO,抗生長,抗血管增殖,ACEⅠ,

8、ACE,AngⅠ,糜酶,AT1受體拮抗藥,AT1-受體,螺內酯,醛固酮受體,醛固酮,效應,AngⅡ,,,,,,,,,,,,,,促生長促心肌肥厚,,,（-）,（-）,（-）,（-）,17,3、抑制心肌和血管重構AngⅡ和醛固酮是促進心肌細胞增生、膠原含量增加、心肌間質纖維化，導致心肌和血管重構。4、對血流動力學的影響降低全身血管的阻力，使心輸出量增加。降低心室壁張力，改善心臟舒張功能。降低腎血管阻力，增加腎血流量。,18,5

9、、抑制交感神經活性,AngⅡ作用于交感神經突觸前膜血管緊張素受體（AT1受體），促進去甲腎上腺素的釋放，并可促進交感神經節(jié)的傳遞功能，進一步加重心肌負荷和心肌損傷。,19,臨床應用－廣泛用于治療CHF （1）消除或緩解心衰癥狀，提高運動耐力，改善生活質量。（2）防止和逆轉心肌肥厚、重構，降低死亡率。 為治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、地高辛合用。,二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）纈沙坦

10、（valsavtan）治療CHF作用同ACE抑制藥 完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑） 對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經性水腫）,20,三、抗醛固酮藥,,21,第三節(jié) 利尿藥,一、藥理作用 促進鈉、水排泄，減少血容量，降低心臟前、后負荷，消除或者緩解靜脈淤血及其引發(fā)的水腫。對心衰伴有水腫或明顯淤血的患者尤為適用。,22,二、臨床應用,輕度CHF—— 單用噻嗪類中度CHF—— 袢利尿藥或噻嗪類和留鉀

11、利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者 —— 靜脈注射呋塞米,23,三、副作用,大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，降低心排血量，可加重心力衰竭。,24,第四節(jié) β受體阻斷藥 — 改善心衰癥狀卡維地洛（FDA批準）CHF ：交感神經活性增高，心肌耗氧量增加，損傷心肌，RAAS活性 增加，β受體下調（ 肌漿網攝入Ca 2+，加劇CHF舒張功能障礙）,25,一、藥理作用及機制 1、拮抗交感活性阻斷β受

12、體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，上調β受體 —恢復對兒茶酚胺的敏感性，促進心肌舒縮功能的協調性。 抑制RAAS，擴張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量。2、抗心率失常和抗心肌缺血作用,26,臨床應用： 擴張型心肌病 缺血性CHF,27,28,第五節(jié) 正性肌力藥,一、強心苷類強心苷（Cardiac glycosides)地高辛洋地黃毒苷毛花苷丙 毒毛花苷K,29,強心苷的

13、化學結構,強心苷的構效關系1.苷元：是強心苷作用的關鍵部位2.糖數目多作用加強稀有糖維持久；若含葡萄糖，易代謝轉化，維持時間短,苷元,,,,,（一）對心臟的作用1、正性肌力作用（治療心衰的藥理學基礎）：①選擇性地直接加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷，心收縮期縮短，舒張期相對延長；②加強衰竭心肌收縮力的同時，不增加或減少心肌耗氧量；③舒張期壓力與容積下降，心輸出量增加。,30,藥理作用,31,,強心苷作用機制：

14、 與心肌細胞膜上的強心苷受體Na+-K+-ATP酶結合并抑制其活性， 使Na+-K+交換減弱、Na+-Ca+交換增加，促進細胞Ca2+內流以致胞漿內Ca2+增多、收縮力增強。,32,33,2. 減慢心率作用（負性頻率）： 由于心輸出量提高?頸動脈竇及主動脈弓壓力感受器刺激增 加?導致迷走神經活性提高?抑制竇房結?降低衰竭心臟的心率。 負性頻率作用可以使心臟舒張期延長從而得到較好的心肌灌注。,3. 對傳導組織和心肌電生理

15、特性的影響,（1）對自律性的影響（a）興奮迷走神經而降低竇房結自律性，大劑量直接抑制竇房結，引起心動過緩。（b）抑制Na+-K+-ATP酶，細胞失K+，最大舒張電位減?。ń咏撾娢唬?，使浦肯野纖維自律性提高。細胞失K+，使得ERP縮短，易引發(fā)室性心動過速或室顫。,34,（2）對傳導性的影響興奮迷走神經，促進K+外流，使心房肌細胞靜息電位加大，加快心房肌細胞傳導。,35,（二）對神經和內分泌系統的作用,（1）神經系統：興奮延髓催吐化

16、學感受區(qū) 引起嘔吐（副作用）（2）內分泌系統：降低心衰患者血清腎素活性。（有利于心衰的治療）,36,37,（三）利尿作用 強心苷增加腎血流量，抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少Na+重吸收，促進鈉和水的排出。（對心衰治療有利）,（四）對血管的作用強心苷能直接收縮血管，但因其能抑制交感神經，超過了直接的縮血管效應，因此血管阻力下降，心排血量及組織灌流增加。,38,39,三、臨床應用（一）心力衰竭多用于以收縮功能障礙為

17、主，對利尿藥、ACE抑制藥、β受體阻斷藥療效欠佳者。強心甙對不同原因引起心力衰竭其療效不同： 對伴有心房纖顫伴心室率快的心力衰竭療效最佳。,40,（二）某些心律失常1、心房纖顫 強心苷能降低房室結的傳導性，通過其減慢房室傳導作用，阻止過多的心房沖動傳到心室，使心室頻率減慢，改善循環(huán)障礙。但通常不能終止心房纖顫。,2、心房撲動：強心苷通過迷走神經效應縮短心房不應期，使心房撲動轉變?yōu)樾姆坷w顫，進而抑制房室傳導，減慢心室

18、頻率。3、陣發(fā)性室上性心動過速：強心苷增強迷走神經功能，降低心房的興奮性，以終止陣發(fā)性室上性心動過速的發(fā)作。,41,42,【不良反應和防治】臨床應用強心甙時應注意毒性反應，原因是:?安全范圍小、治療量已接近中毒劑量的60%，進行治療藥物監(jiān)測。?個體差異大。,1、心臟反應：50%病例各型心律失常 （1）快速型心律失常：以室性早搏最常見，有時出現二聯律、三聯律。 （2）房室傳導阻滯：提高迷走興奮性和抑制Na+-K+-ATP酶

19、有關。細胞失鉀，靜息膜電位變小，使零相除極速率降低，傳導阻滯。 （3）竇性心動過緩：抑制竇房結,43,44,中毒的防治1、KCl：治療強心苷所致的快速型心律失常。K+能與強心苷競爭心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶的結合，減輕或阻止毒性的發(fā)生發(fā)展。2、苯妥英鈉：嚴重心律失常3、利多卡因：室性心動過速、室顫4、緩慢型心律失常：阿托品,45,2、胃腸道反應：出現較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。 應注意與本身病癥

20、狀相區(qū)別。3、CNS：頭痛、失眠、視覺障礙（視力模糊）、色視障礙。視覺異常是強心苷中毒的先兆。,46,五、藥物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換），90%患者的地高辛血濃提高1倍。減量2、胺碘酮、鈣結抗藥、普羅帕酮提高地高辛血藥濃度。與維拉帕米合用，可使地高辛血藥濃度升高70%，引起緩慢型心律失常。 因維拉帕米能抑制地高辛經腎小管分泌，減少消除。減量3、苯妥英鈉能增加地高辛的清除。,二、非苷類正性肌力藥,（一）兒茶

21、酚胺類CHF時交感激活狀態(tài)，內源性NA長期影響使β受體下調，心肌細胞對兒茶酚胺類藥物和β受體激動藥敏感性下降。,47,,1、DA：小劑量 ：D1、D2-R 稍大劑量：β-R 大劑量：α-R 應用：急性心衰，靜滴。2、多巴酚丁胺： β1-R 應用：對強心苷反應不佳的嚴重左室功能不全和心梗后心功能不全者。,48,（二）磷酸二酯

22、酶抑制藥,磷酸二酯酶抑制藥PDEI—抑制PDE-III—提高心肌細胞cAMP—增加[Ca2+]i—正性肌力，血管舒張米力農氨力農維司力農,49,第六節(jié) 擴血管藥 硝酸酯類（釋放NO）、 肼屈嗪、硝普鈉（NO）、哌唑嗪（阻斷?1 受體）,50,藥理作用－改善CHF的血流動力學：擴張靜脈使回心血量下降 ，降低前負荷，緩解肺淤血癥狀。 擴張動脈降低外阻，降低后負荷，改善組織缺血。,51,第七節(jié) 鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥,一、

23、鈣增敏藥作用于收縮蛋白，增加肌鈣蛋白C（TnC）對鈣離子的親和力，增強心肌收縮力?！咀饔脵C制】1、調節(jié)肌絲對Ca2+的反應：2、激活ATP敏感的鉀通道： 擴血管、改善心肌血供，降低心肌耗氧,52,二、鈣通道阻滯藥,【機制】1、擴張外周動脈，降低總外周阻力，減輕心臟后負荷，改善CHF的血流動力學障礙；2、降壓、擴張冠脈，對抗心肌缺血3、改善舒張期功能障礙，緩解鈣超載，改善心室功能長效鈣通道阻滯藥：氨氯地平適應癥：繼發(fā)