抗充血性心力衰竭的藥物

1、心血管系統(tǒng)藥理學(xué),李小強(qiáng) 藥理學(xué)教研室Tel.：84774556；E-mail: xxqqli@fmmu.edu.cn,抗充血性心力衰竭的藥物,Drugs for Congestive Heart Failure,強(qiáng)心苷的藥理作用，地高辛、卡托普利、卡維地洛糾正CHF的作用特點(diǎn),其他非強(qiáng)心苷類抗CHF的作用及特點(diǎn),CHF的病理生理及其他藥物糾正CHF的作用,,,,歸納,概括,說(shuō)出,教學(xué)基本要求,充血性心力衰竭(Conges

2、tive heart failure，CHF),Ventricular dysfunction limits a patient's ability to perform the routine activities of daily living…,The Donkey Analogy,,,How to improve the donkey’s performance ?,1. Reduce the cargo on wag

3、on,Diuretics ACEIsAT1 R blockerAldosterone blockerVasodilator,,Reduce Cardiac Loading,2. Stimulate donkey’s performance,Cardiac glycosidesDobutamineCalcium sensitizer,,Positive Inotropic Effects,3. Limit the don

4、key’s speed, thus saving energy,?-receptor antagonist,,Save Energy,1. 強(qiáng)心苷類： 地高辛、毒毛花苷K等。2. 利尿藥與血管擴(kuò)張藥： 氫氯噻嗪、硝普鈉。3. ACE抑制藥： 卡托普利、依那普利。4. 血管緊張素II受體拮抗藥：氯沙坦5. β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛。6. 其他： 鈣拮抗藥 氨氯地平 鈣增敏劑

5、 匹莫苯 磷酸二酯酶III抑制藥 氨力農(nóng)、米力農(nóng) β受體激動(dòng)藥 多巴酚丁胺、扎莫特,治療CHF藥物的分類,心力衰竭,心輸出量降低,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,血管收縮,心肌重構(gòu),腎素,血管緊張素I,醛固酮,心室充盈壓↑,水鈉潴留,血管緊張素II,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正性肌力藥,血管擴(kuò)張藥,,,利尿藥,,螺內(nèi)酯,,

6、,ACEI,,?阻斷藥,,,心衰病理生理學(xué)改變與藥物作用環(huán)節(jié),1. 緩解癥狀：增加心排血量 降低心室充盈壓 改善血流動(dòng)力學(xué),心衰的治療目的,2. 延緩和防治心肌的重構(gòu): 降低心室壁張力 抑制腎素-血管緊張素

7、 抑制交感神經(jīng)系統(tǒng),一、強(qiáng)心苷類 (cardiac glycosides),【來(lái)源及化學(xué)】,來(lái)源： 來(lái)源于植物 一級(jí)強(qiáng)心苷 二級(jí)強(qiáng)心苷,化學(xué)：苷元（甾核 + 內(nèi)酯環(huán)） 糖,,,,Digitalis purpurrea Red toxglove,Convallarin majalis Lily of the valley,

8、Helleborus niger Digitoxose,【藥理作用】,1 正性肌力作用 (positive inotropic action) 增強(qiáng)心肌收縮力,特征：(1) 高度的選擇性 (2) 心肌收縮有力而敏捷 a 心肌收縮最高張力提高 b 心肌纖維最大縮短速率(LVdp/dtmax)的提高 (3)

9、提高衰竭心臟的作功效率，CHF患者心排出量 增加。 (4) 減少心肌耗氧量,,,,5,10,0,CARDIAC OUTPUT (L/min),0,5,10,15,,A,A,,,20,25,,,,Normal,,,Effect of CHF & Digoxin on Frank-Starling Curve,Tulane Pharmacology,,VENOUS PRES

10、SURE (mm Hg),正性肌力作用的機(jī)制,,,,,心肌收縮的條件,? 收縮與調(diào)解蛋白? 能量物質(zhì)與代謝? Ca2+,（泵出3個(gè)Na+, 入2個(gè)K+）,Jens C.Skou,Denmark,1997諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主,Na+/K+ pump,Jens Skou when he’s notthinking about Na,K-ATPase,,,,,,Na+,Ca2+,K+,,,,,,,,2K+,3Na+,3Na+,Ca

11、2+,,,Na+,,Ca2+,SR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Actin & myosin,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,,ATP,,,,,,Mechanism of Positive Inotropic Action,抑制Na-K ATP 酶，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋,2. 負(fù)性頻率作用 (negative chronotropic action)： 強(qiáng)心苷能夠使CHF患者心率減

12、慢。,原因：(1) 繼發(fā)于正性變力作用 (2) 增敏竇弓感受器 (3) 直接興奮迷走神經(jīng)、結(jié)狀神經(jīng)結(jié) (4) 增加竇房結(jié)對(duì)Ach的敏感性,益處：心率減慢，舒張期延長(zhǎng)，回心血量增多， 心排血量增加，改善靜脈淤血癥狀，改善冠脈 灌注。,地高辛對(duì)心肌耗氧量的影響,正常心臟 衰竭心臟 衰竭心臟＋強(qiáng)心苷,收縮力室壁張力心率凈效應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,3. 對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,(1) 直接抑制交感神經(jīng)活性 該作用發(fā)生在血流動(dòng)力學(xué)改善之前，改善心功能， 減慢心率。,(3) 增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能 a 增敏竇弓及心內(nèi)壓力感受器 b 興奮迷走神經(jīng)中樞 c 增強(qiáng)心肌對(duì)乙酰膽堿的敏感性,(2) 解除代償性交感神經(jīng)興奮和迷走神經(jīng)抑制,(4) 改善內(nèi)分泌失調(diào) 抑制RAA系統(tǒng)，降低腎素活性，減少AngII和醛固酮

14、 的分泌，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。,4．對(duì)血管的作用,直接作用：收縮血管平滑肌，使下肢血管、冠脈血管 收縮，外周阻力增加,局部血流減少。,直接作用：抑制腎小管Na-K ATP酶，減少對(duì)Na+吸收， 產(chǎn)生利尿作用。,5. 對(duì)腎臟作用,間接作用：心收縮力增加，輸出量增加， 腎血流增加， 間接利尿。,,Naunyn-Schmiedeberg’s Ar

15、ch. Pharmacol. 1974; 281:301-314,6. 對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響,,強(qiáng)心苷,竇房結(jié),,增加KACh開(kāi)放頻率增加,MDP ↑，與閾電位距離加大，自律性降低,普肯耶纖維,減慢竇性頻率,抑制Na-K ATP酶,降低最大舒張電位，自律性增加，除極速率降低，APA降低，ERP縮短,室顫、室速,房室結(jié),心房,,K＋ 外流↑,縮短ERP,房撲轉(zhuǎn)房顫,減慢Ca 2+內(nèi)流,減慢傳導(dǎo),細(xì)胞內(nèi)K↓,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,【體內(nèi)過(guò)程】,強(qiáng)心苷分子的極性決定藥物的體內(nèi)過(guò)程。極性弱，脂溶性高，口服吸收好，血漿蛋白結(jié)合率和肝臟代謝率高，藥物作用半衰期長(zhǎng)。,【臨床應(yīng)用】,1．CHF,? 療效更差，甚至無(wú)效 對(duì)心肌外機(jī)械因素引起 的CHF，如縮窄性心包炎、 心包積液等。,? 療效良好 瓣膜病、高血壓、先天性心臟病等所致CHF。,療效差、易中毒 對(duì)肺原性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷或活

17、動(dòng)性心肌炎等 所致CHF。,療效不滿意 嚴(yán)重貧血、甲亢、維生素B1缺乏癥等所致CHF。,2．某些快速性心律失常： 心房纖顫：抑制房室傳導(dǎo)，使心房過(guò)多沖動(dòng)不能通過(guò) 房室結(jié)下傳至心室，使心室率減慢。 心房撲動(dòng)：不均一縮短心房肌ERP，使房撲變?yōu)榉款潱?繼而發(fā)揮治療房顫作用。,,【給藥方法】,1.兩步給藥法： 即先獲足夠效應(yīng)而后維持之。 -用藥

18、先給全效量，即“洋地黃化”。 -逐日給予維持量。,全效量：口服地高辛首次0.5 mg，對(duì)危急病例可在5分鐘內(nèi) 緩慢靜注地高辛1.0 mg。維持量：每日補(bǔ)充體內(nèi)消除量，約為0.125 — 0.5 mg，地高 辛每日消除體內(nèi)儲(chǔ)存量35 ％，。,2. 無(wú)負(fù)荷量（no-loading dose）的維持量法：,0.25mg/day(0.125～0.375mg)經(jīng)4～5個(gè)t1/2（6～7天）后就能在血中達(dá)到穩(wěn)

19、態(tài)濃度。 這種給藥法可明顯降低中毒發(fā)生率。,【不良反應(yīng)】,1．胃腸道反應(yīng)2. 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及視覺(jué)障礙 眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄等,還有黃視癥、 綠視癥等。3. 心臟毒性： 室性早搏 33％ 房室阻滯 18％ 房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速 17％ 房性過(guò)速兼房室阻滯 1

20、0％ 室性過(guò)速 8％ 竇性停搏 2％,【中毒救治】,預(yù)防：1.用藥前詳細(xì)詢問(wèn)病人服藥史。2.注意誘發(fā)因素：如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等。3.警惕中毒先兆癥狀：如室性早搏、竇性心律過(guò)緩低于 60次／分及色視障礙等。,解救：1. 停藥：偶發(fā)早搏、Ⅰ房室阻滯。2. 快速性心律失常：補(bǔ)鉀；苯妥英鈉；利多卡因。

21、3. 心動(dòng)過(guò)緩或房室傳導(dǎo)阻滯宜用阿托品解救。4. 地高辛抗體的Fab片斷。,【藥物相互作用】,1.能降低地高辛血藥濃度的藥物： 消膽胺、新霉素在腸中與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收。2.升高地高辛的血藥濃度的藥物： 奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米等,二、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAA）系統(tǒng)抑制藥,,血管緊張素原,血管緊張素I,血管緊張素II,AT1 受體,AT2 受體,醛固酮,緩激肽,無(wú)活性肽,緩激肽受體,NO，前列環(huán)素,腎素,AC

22、E,,,,,,,,,血管擴(kuò)張,,,,,,(一） 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 (ACEI),【治療CHF的作用機(jī)制】,1. 抑制ACE的活性： ? Ang II ?, BK ?，血管擴(kuò)張。,? 減少 AngII 引起的醛固酮釋放，減輕水鈉潴留。,,,,,,2. 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響,緩解CHF及急性心肌梗死癥狀，增加運(yùn)動(dòng)耐力，改善心衰患者生活質(zhì)量。,? 降低全身血管阻力、平均動(dòng)脈壓、右心房壓， 增加心輸出量，降低左室充盈壓、

23、改善心舒張功能等。,? 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量，保護(hù)缺血心肌， 改善心功能，減少心律失常發(fā)生。,降低腎血管阻力，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，尿量增加， 緩解CHF癥狀。,3. 抑制心肌肥厚及血管的重構(gòu),? TPK通路： AngⅡ → → 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 → 細(xì)胞增殖。,ACEI阻斷上述通路發(fā)揮抗重構(gòu)作用,? AngⅡ＋ AT1R → Gq → PLC → IP3、DAG ↑ → Ca 2+ →

24、PKC → C-fox、C-myc →細(xì)胞增生、重構(gòu),,,? AngⅡ → MAPK → 核蛋白磷酸化→ RNA多聚酶Ⅱ 磷酸化 → 調(diào)節(jié)基因 → 促細(xì)胞生長(zhǎng),4. 抑制交感神經(jīng)活性,Ang II,交感神經(jīng) Pre-AT1受體,NE釋放增加,CNS AT1 受體,促進(jìn)交感神經(jīng)沖動(dòng)傳遞,加重心肌負(fù)荷與心肌損傷,,,,,,,,,Ang I,,,,5. 保護(hù)血管內(nèi)皮,,逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能損傷，抗自由基損傷，改善血管舒張功

25、能。,ACE InhibitorsReduce the number of sacks on the wagon,【臨床應(yīng)用】,Rate of prescription of heart failure medications in the impact Reco I & II surveys.,Komajda M Eur J Heart Fail Suppl 2009; 8:i39-i44,,,,,SOLVD: Studie

26、s Of left ventricular dysfunction,N Engl J Med 1991: 325:293-302,Long-term survival in HF patients treated with enalapril,Eur Heart J 1999; 20: 136–139,The protective effect of ACEI against left ventricular hypertrophy,

27、Diabetes Care 2008; 31:1629–1634,(二) 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥,氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsartan）,【抗CHF的作用與機(jī)制】,,? 直接阻斷AngII 與AT1 結(jié)合 對(duì)AT2受體的拮抗作用較弱,? 不影響緩激肽系統(tǒng)，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫,? 能夠預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu) 降低CHF患者的再住院率和死亡率,,,【臨床應(yīng)用】 1 CHF治療：適用

28、于血漿腎素活性高，AngII增多的CHF。 2 腎臟保護(hù)作用。,Kaplan-Meier survival curves among patients with chronic heart failure in losartan and captopril groups,Lancet 1997; 349: 747–52,Losartan,Captopril,三、利尿藥（Diuretics）,噻嗪類利尿劑 氫氯噻嗪 吲達(dá)

29、帕胺,留鉀利尿劑 螺內(nèi)酯,髓袢利尿劑 呋塞米托拉塞米,,,,,,,【抗CHF的作用機(jī)制】,【臨床應(yīng)用】,1 適用于有容量負(fù)荷征象的患者,2 利尿劑與ACEI或?受體拮抗劑合用,Br Heart J. 1987;57:17–22,,,,3. 選擇合適劑量,劑量過(guò)大 體液容積銳減，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用增加死亡率。,劑量過(guò)低 不能有效改善體液容量過(guò)多。,Loop Diuretics in Acute Deco

30、mpensated Heart Failure Necessary? Evil? A Necessary Evil?,Circ Heart Fail 2009; 2;56-62,,原因 ? 靜脈內(nèi)容量耗竭 ? 神經(jīng)內(nèi)分泌激活 ? 容量喪失后Na+攝取反跳 ? 減少腎小管分泌（腎功能衰竭） ? 減少腎的灌注（低心輸出量） ? 腸道吸收利尿劑受損 ? 藥物或食物（攝入高鈉）順從性差,【注意】,1. 防止利尿藥引起水電介質(zhì)平

31、衡紊亂2. 對(duì)利尿藥的耐受,四、?-受體阻斷藥,【CHF時(shí)交感神經(jīng)激活的結(jié)果及?-受體阻斷藥抗CHF的作用】,心肌收縮力減弱,外周灌注減少,,,心肌重構(gòu),,,,,,,,,,1. 對(duì)心功能與血流動(dòng)力學(xué)的作用 長(zhǎng)期用藥后，減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌 血流灌注，降低心肌耗氧量，改善心功能。,2. 抑制交感神經(jīng)過(guò)渡興奮，上調(diào)心臟?受體。,3. 抑制RAA系統(tǒng)的激活 ? 減少腎素釋放,AngII生成減少，使血管擴(kuò)張

32、，減輕心臟 的前后負(fù)荷；減慢心率，減少心肌耗氧量，改善心肌 缺血和心室舒張功能。 ? 降低ET1、TNF?、IL-6等延緩CHF的進(jìn)程。,4. 抗心律失常作用與抗心肌缺血作用 可以減少CHF患者猝死的發(fā)生率。,【臨床應(yīng)用】,適用于心功能II-III級(jí)，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張性心肌病患者；常規(guī)治療CHF藥物無(wú)效的患者。,?-BlockersLimit the donkey’s speed, thus

33、saving energy,Beta-blocker therapy for congestive heart failure: a systematic overview and critical appraisal of the published.,Can J Cardiol. 1998; 14:1045-53.,123 articles, 18 trials, 2986 patients. ?,Beta Blockers in

34、 symptomatic heart failure: Meta analysis Results,Results,【注意事項(xiàng)】,1. 療程要長(zhǎng)，心功能改善的平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。2. 小劑量開(kāi)始，逐漸增加至患者能夠耐受又不致引起CHF的劑量。3. 在充分使用利尿藥、ACEI基礎(chǔ)上應(yīng)用?受體拮抗藥4. 嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、左心功能衰竭、重度房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、支氣管哮喘者禁用。,六、其他治療CHF藥,(一）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥,1.

35、 兒茶酚胺類：多巴酚丁胺，異波帕明。2. 磷酸二酯酶抑制藥：米力農(nóng)、依諾昔酮。3. 鈣增敏藥：匹莫苯、左昔孟旦。,(二）血管擴(kuò)張藥 硝酸酯類、硝普鈉、哌唑嗪、肼屈嗪。,(三）鈣通道阻滯藥,(一）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥,?,多巴酚丁胺 (dobutamine),對(duì)心肌?1受體有相對(duì)選擇性，能顯著增強(qiáng)心肌收縮力，降低血管阻力, 減輕心臟前后負(fù)荷，增加心排血量。,?,異波帕明(ibopamine),激動(dòng)D1、D2、

36、?和?1受體,,J Cardiovas Pharmacol1985; 7:316-320,,Lancet 1997; 349: 971–77,Univariate analysis of survival by use of antiarrhythmic therapy at baseline,Univariate analysis of survival by NYHA class at baseline,米力農(nóng)(milrinone

37、) 依諾昔酮(enoximone),【抗心力衰竭作用】,【臨床應(yīng)用】 僅供短期靜脈給藥治療急性心衰,? 抑制DPE3，?cAMP， 激活PKA，鈣通道磷酸化， 鈣內(nèi)流，心肌收縮力? 。,? cAMP擴(kuò)張動(dòng)、靜脈， 心臟負(fù)荷降低，耗氧量降低， 緩解CHF癥狀,DPE3 inhibitor,,,匹莫苯(pimobendan) 左昔孟旦(levosimendan),(二）血管擴(kuò)張藥

38、,硝酸酯類 硝普鈉 哌唑嗪 肼屈嗪,【抗CFH作用機(jī)制】 降低前負(fù)荷 擴(kuò)張靜脈血管，減少靜脈回心血量，降低 肺楔壓、LVEDP，緩解肺部淤血。 降低后負(fù)荷 擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，改善心功能， 增加心排出量，緩解組織缺血。,【臨床應(yīng)用】 適用于前負(fù)荷升高，肺靜脈壓明顯升高，肺淤血顯著者； 后負(fù)荷升高，心排出量減少，外周阻力升高者。,(三） 鈣拮抗劑,【抗CH

39、F作用】 ? 擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低總外周血管阻力，減輕心臟后 負(fù)荷，改善CHF血流動(dòng)力學(xué)障礙。 ? 擴(kuò)張冠脈，改善心肌缺血。 ? 改善心臟舒張期障礙，緩解鈣超載，改善心室的松弛 性和僵硬度。,氨氯地平(amolodipine) 非洛地平(felodipine),【臨床應(yīng)用】 對(duì)伴有高血壓、心絞痛、心肌缺血的CHF效果較好。,,門診心衰病人藥理學(xué)處理原則,,,,,,,,,利尿藥,