治療充血性心力衰竭的藥物

1、第23章 治療充血性心力衰竭的藥物Treatment of chronic or congestive heart failure 呂俊華,Key points1. 了解心衰時(shí)的病理生理。2. 掌握強(qiáng)心苷藥物(地高辛)的強(qiáng)心作用、作用機(jī)制、臨床適應(yīng)癥及主要不良反應(yīng)和心臟毒性的防治。 掌握ACEI類和β-受體阻斷藥治療心衰的機(jī)制, 以及其他血管擴(kuò)張藥物和利尿藥治

2、療心衰的機(jī)制及應(yīng)用注意。,Brief description 慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart failure，CHF多種心臟病的終末階段，指在有適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體組織所需的一種病理狀態(tài)，又稱超負(fù)荷心肌病。其5年存活率僅50%。,Causes of developing CHF心肌?。喝缧募⊙?、擴(kuò)張型心肌病，廣泛前壁心肌梗死等；高血壓、瓣膜病變、肥

3、厚型心肌病、肺動(dòng)脈高壓或縮窄性心包炎等引起心室負(fù)荷過(guò)重及心室舒張充盈受限。,Clinical symptoms心肌收縮力? ?動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血?前后負(fù)荷?、耗氧量?、心率?、心輸出量?、組織缺血、肺淤血等——乏力、呼吸短促、外周水腫或肺水腫。,Purpose of treating CHF,傳統(tǒng)目標(biāo)：僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化現(xiàn)代目標(biāo)：除上述目標(biāo)外，還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量、降低患

4、者死亡率和改善預(yù)后。,第1節(jié) Pathology of CHF and the classifications,功能變化：收縮性減弱心率加快前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙 結(jié)構(gòu)變化：心肌細(xì)胞凋亡ECM各種成分增多心肌肥厚與重建(remodeling),神經(jīng)內(nèi)分泌變化 - 交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等 - 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：血管收 縮

5、、心肌肥厚等 - 精氨酸加壓素增多：血管收縮 - 內(nèi)皮素增多 - 腫瘤壞死因子增多 - 其他：心房鈉尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)減少等,心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 - 心肌β1受體下調(diào)：保護(hù)心臟免受過(guò)多的去甲腎上腺素之害 -β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少/活性降低 -G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)增加:受體被磷酸化后再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏,A

6、cting points of the drugs,加強(qiáng)心肌收縮力： 即正性肌力作用藥(positive inotropic drugs)：強(qiáng)心苷 、非強(qiáng)心苷類的正性肌力作用藥（?受體激動(dòng)藥、磷酸二酯酶抑制藥）擴(kuò)血管及逆轉(zhuǎn)心肌肥厚： 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI) 降低前后負(fù)荷： 擴(kuò)血管藥、利尿藥,Classifications,強(qiáng)心苷類：地高辛等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥：卡托普利

7、，氯沙坦等利尿藥：呋塞米，氫氯噻嗪等其他治療CHF的藥物：（1）β受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾等（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等（3）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng)等（4）其他擴(kuò)血管藥：硝酸甘油，硝普鈉等,第2節(jié) 強(qiáng)心苷類 cardiac glycosides,是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物，主要來(lái)源于植物；藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strop

8、hantin K）。一級(jí)強(qiáng)心苷：含于植物中的天然成分；二級(jí)強(qiáng)心苷：一級(jí)心苷加堿水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。,Relationshipbetween the structure andeffect,苷元：強(qiáng)心所必需，有三個(gè)活性部位 -C3位點(diǎn)有β-羥基； -C14位點(diǎn)有β-羥基； -C17位連接β構(gòu)型的不飽和內(nèi)酯環(huán)；糖：葡萄糖和洋地黃毒糖，無(wú)強(qiáng)心作用，但可影響強(qiáng)心苷的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),地

9、高辛（ digoxin ）Pharmacological actions,正性肌力作用對(duì)神經(jīng)-激素的作用對(duì)電生理特性的影響對(duì)腎臟及對(duì)CNS的作用對(duì)心電圖的影響,Positive inotropic actions,選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力??心輸出量 增加?動(dòng)脈供血增多、心臟排空完全?心衰癥狀被 糾正。特點(diǎn)：提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷。增加心衰患者的心輸出

10、量降低心衰患者的氧耗量,Factors influencing myocardiac contraction,收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白：肌動(dòng)蛋白(actin)、肌凝蛋白(myosin)、Ca2+調(diào)蛋白(troponin)等物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)：O2 、三羧酸循環(huán)、ATP等Ca2+：強(qiáng)心苷對(duì)前二者無(wú)直接影響，只能增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+,Mechanism of action,增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量治療量強(qiáng)心苷?適度抑

11、制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體） ? Na+-K+主動(dòng)交換??胞內(nèi)Na+?、K+?? Na+-Ca2+雙向交換??Na+外流?、Ca2+內(nèi)流??胞內(nèi)Ca2+??心肌收縮力?中毒量強(qiáng)心苷?強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶? 胞內(nèi)Na+、Ca2+??? K+???心肌細(xì)胞自律性?、傳導(dǎo)性??心律失常,,,苷,Acting on the nerves and hormones,治療量地高辛：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性增強(qiáng)

12、迷走神經(jīng)活性：敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器、興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)、增強(qiáng)心肌對(duì)乙酰膽堿的敏感性等中毒量地高辛：增強(qiáng)交感神經(jīng)活性（通過(guò)中樞和外周作用），有助于心律失常的發(fā)生,Acting on the kidney and CNS,腎臟：對(duì)心衰患者利尿明顯：增加腎血流對(duì)正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+的再吸收。神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量興奮 CTZ引起嘔吐增強(qiáng)交感神經(jīng)

13、活性致心律失常中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等,Influences on the electrocardiogram,治療量T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚(yú)鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān)。隨之P-R間期延長(zhǎng)，說(shuō)明房室傳導(dǎo)減慢。Q-T間期縮短，反映心室收縮期縮短，提示浦肯野纖維ERP及APD縮短。P-P間期延長(zhǎng)，說(shuō)明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常,Clinical uses,Treatment of cardiac

14、dysfunction Some arrhythmias心房顫動(dòng)心房撲動(dòng),地高辛治療CHF的特點(diǎn)各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別.對(duì)瓣膜病、高血壓病、先心等所致CHF療效較好。對(duì)繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、VitB1缺乏等引起的CHF療效較差：此時(shí)心肌能量產(chǎn)生有障礙。,對(duì)肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、活動(dòng)性心肌炎等引起的CHF療效差：此時(shí)心肌缺氧不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應(yīng)。對(duì)機(jī)械阻塞性心衰，如縮

15、窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等引起的CHF基本無(wú)效。,地高辛治療CHF的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：應(yīng)用方便，每日口服一次即可。長(zhǎng)期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴(yán)重。缺點(diǎn)：沒(méi)有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙,Treating the arrhythmia,心房顫動(dòng)：通過(guò)抑制房室傳導(dǎo)，使較多沖動(dòng)不能穿透房室結(jié)到達(dá)心室而隱匿在房室結(jié)中，減少心室頻率。心房撲動(dòng)：通過(guò)縮短不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。

16、顫動(dòng)時(shí)的興奮沖動(dòng)較撲動(dòng)為弱，易被強(qiáng)心苷抑制房室傳導(dǎo)作用所阻斷，可使心室率易于控制。,Adverse reactions,胃腸道：厭食、惡心、嘔吐等。注意與心衰未控制的癥狀相區(qū)別。神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復(fù)視等，應(yīng)停藥）。心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)過(guò)速性心律失常：室性早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速甚至室顫。與心肌細(xì)胞內(nèi)失K+有關(guān)。過(guò)緩性心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩(<60bpm)、

17、房室傳導(dǎo)阻滯。,Prophylaxes of the Adverse reactions,根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體。疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。警惕中毒先兆癥狀：如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩（少于60bpm）、色視障礙等。,

18、Treatment of cardiac glycoside toxicity,及時(shí)停用強(qiáng)心苷補(bǔ)K+：輕者口服，重者靜滴；可減少?gòu)?qiáng)心苷與受體結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速： Phenytoin sodium 、 Lidocaine竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯：Atropine地高辛抗體的Fab片段：與強(qiáng)心苷有強(qiáng)大選擇性結(jié)合力,Route of administration,目前傾向于小劑量化，一般采用無(wú)負(fù)荷量

19、(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg （0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css.腎功能減退、老人、缺血性心臟病、心肌病、肺心病等患者劑量應(yīng)減少.,Other cardiac glycosides洋地黃毒苷：口服生物利用度高，作用時(shí)間長(zhǎng)（t1/2>7天），作用較弱。去乙酰毛花苷（西地蘭）：生物利用度低，作用較強(qiáng)，作用時(shí)間短，靜脈注射給藥，用于急性心衰；毒

20、毛花苷K：強(qiáng)心作用最強(qiáng)，作用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰。,第3節(jié)Angiotensin-converting-enzyme inhibitors(ACEI) and receptor blockers ACEI： 卡托普利（captopril） 依鈉普利（enalapril） 貝鈉普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普

21、利（fosinopril）,Mechanism of treating CHF,抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成減少，醛固酮生成減少緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少降低兒茶酚胺、加壓素、ET1的含量等改善血流動(dòng)力學(xué)：降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁張力，增加腎血流等；抑制并逆轉(zhuǎn)心肌及血管的增生、肥厚。,,,PGI2,NO,抗增殖、抗肥厚,逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的機(jī)制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他們參與細(xì)胞生長(zhǎng)

22、、分化、增生的調(diào)控AngII具有促生長(zhǎng)和激活某些原癌基因的作用，通過(guò)原癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，對(duì)重構(gòu)起了主要中介作用ACEI減少了AngII的形成，當(dāng)可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚,Clinical uses of ACEI,90年代后的幾個(gè)大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一.,

23、AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn),不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngII不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等?？笴HF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）, 維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,厄貝沙坦（irbesartan）,第4節(jié) Diuretics,Actions：促進(jìn)水鈉排泄，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜

24、脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫Uses：輕度CHF，單用利尿藥效果好中度CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米,第5節(jié)其他治療CHF的藥物,CHF treated with ?receptor blockers 對(duì)CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。 Mechanisms： - 促使衰竭心肌細(xì)胞的?受體密度上調(diào), 恢復(fù)心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性；,-

25、 糾正由于交感支配不均勻造成心室壁局部異常運(yùn)動(dòng)，從而恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性； - 抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)； - 降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害； - 降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用。,?受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意：以NYHA心功能分類II-III

26、級(jí)的患者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適觀察的時(shí)間應(yīng)比較長(zhǎng)：3個(gè)月，慢性效果顯著治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用,CHF treated with Calcium channel blocker,短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療長(zhǎng)效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時(shí)不伴有不

27、利的神經(jīng)激素方面的作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。,Other positive inotropic drugs,Phosphodiesterase inhibitors米力農(nóng)(milrinone)等的特點(diǎn):抑制PDEIII，明顯提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，增加心肌收縮力，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈。作用強(qiáng)、持久，無(wú)耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。長(zhǎng)期應(yīng)用由于嚴(yán)重的副作用如血小板減少、致死性心律失常、縮短壽命等而

28、不宜長(zhǎng)期給藥。臨床僅適用于重癥或?qū)ΤＲ?guī)洋地黃治療反應(yīng)差的心衰患者，作短期靜脈給藥。,Vasodilators硝酸酯類：主要舒張靜脈，降低前負(fù)荷，略降后負(fù)荷，可明顯減輕呼吸困難等癥狀，但耐受性限制了其應(yīng)用肼屈嗪：主要舒張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷。久用可激活RAAS。硝普鈉：舒張動(dòng)、靜脈，降低前、后負(fù)荷，作用強(qiáng)而迅速，用于危急病例哌唑嗪：舒張動(dòng)、靜脈，降低前、后負(fù)荷，久用效果差。,Questions1. 治療慢性心功能不全的藥