抗慢性充血性心力衰竭藥物

1、抗慢性充血性心力衰竭藥Drugs Used in Congestive Heart Failure,充血性心力衰竭（CHF ) 是一種多原因多表現(xiàn)的“超負荷心肌病”，此時心臟不能將靜脈回心血量充分地排出，而造成動脈系統(tǒng)供血不足及靜脈系統(tǒng)淤血，引起的一系列臨床癥狀和體征，故又稱為慢性心功能不全。(一) CHF時的病理生理學變化：,概述,心 肌 病 變,心臟前、后負荷↑,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,,（擴血管藥）,（利尿藥）,（正性肌力

2、藥物） (ACEI),（二）藥物作用環(huán)節(jié)及分類：1. 正性肌力藥物 1）強心甙類 : 地高辛，2）非甙類正性肌力藥物： 磷酸二酯酶抑制劑：米力農, 維司力農； ?-受體激動藥：多巴酚丁胺2 . 減負荷藥物 1） 血管緊張素系統(tǒng)抑制劑：卡托普利，氯沙坦 2） ?-受體阻斷藥: 美托洛爾 3）利尿藥 4）其它擴張血管藥：鈣拮抗劑，硝酸酯類3.逆轉心肌重構

3、肥厚藥: ACEI:卡托普利等,（一）強心苷（甙） 【來源】來源于紫花洋地黃，毛花洋地黃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有 地高辛(digoxin,中效類), 洋地黃毒甙(digitoxin，慢效類) 及毛花甙丙(cedilanide，速效類)。,一、正性肌力藥物,,甾核,內酯環(huán),三分子洋地黃毒糖,地高辛的化學結構,,苷元( 配基 ),強心甙,不同強心甙類甾核上的羥基數(shù)與體內過程比較表 藥物

4、 羥基 吸收率 蛋白結合 肝腸循環(huán) 生物轉化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黃毒甙 1 90~100 97 27 30

5、~70 10 5~7d 地高辛 2 60~85 <30 6.8 5~10 60~90 33~36h 毛花甙丙 多個 20~40 5 少 極少 90~100 33h毒毛花甙K 多個

6、 2~5 5 少 0 90~100 12~19h,,,,強心甙,【藥理作用】 1.對心臟的作用（1）正性肌力作用（ 加強心肌收縮力），特點： 1) 加快心肌收縮速度, 縮短收縮期: → 相對延長舒張期,回流量↑; (心電圖表現(xiàn)：Q-T間期縮短); 2) 降低已擴大心臟的耗氧量：(心肌收縮

7、力，心室壁張力，心率)對CHF心臟→收縮力↑→ 耗氧量↑; 心排血量↑→心室內殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→ 耗氧量↓; 心率↓→耗氧量↓ →→總耗氧量↓； (心電圖表現(xiàn)：S-T段下降，呈魚鉤狀，T波低平甚至倒置)；3) 增加心輸出量:,（2）負性頻率作用 (減慢心率) 治療量： 對CHF心臟： 1.心肌收縮力↑—竇弓壓力感受器—反射性興奮迷走神經(jīng)↑ — 竇房結自律性↓

8、— 心率↓ ； 2. 增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性; （心電圖：P-P間期延長） 中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常,（3）對心肌傳導組織的影響：（治療量）1)心房肌：傳導加快 迷走神經(jīng)興奮性↑—促K+外流↑—心房肌靜息電位加大—零相除極速度↑—心房傳導速度↑2)房室結:傳導減慢 迷走神經(jīng)興奮性↑—Ca2+內流↓—傳導↓ （心電圖：P-R 間期延長）3

9、)浦氏纖維:傳導減慢 直接作用 中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細胞內K+↓—最大舒張電位↓(負值變小)—浦氏纖維傳導↑ —室性心動過速,,（4）對心電圖的影響： 治療量特點：S-T段下降，呈魚鉤狀；T波低平甚至倒置； --心肌代謝↓ 耗氧量↓ Q-T間期縮短：—反映浦氏纖維和心室肌的ERP和APD縮短 P-R間期延長：--反映房室傳導減慢 P-P間期延長：—反映竇性頻率減慢

10、 --負性頻率作用 中毒量：會引起各種心率失常，心電圖也會有相應變化。,強心甙對心電圖的影響,,幻燈片 88,9,幻燈片 1010,2.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用： 1）交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)： 治療量: 負性頻率作用 興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓ ； 中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常 2）中毒量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)—嘔吐; 3）嚴重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑—

11、行為或精神失常,譫妄,驚厥。3.利尿作用： 正性肌力作用—腎血流量↑--腎小球濾過功能↑ 競爭性拮抗醛固酮?腎小管對Na+重吸收?,【正性肌力作用機制】1.抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶—?亞單位構象改變: (1)細胞內Na+↑—Na+-Ca2+ 雙向交換機制—Na+內流↓,Ca2+外流↓或 Na+外流↑,Ca2+內流↑ —細胞內Ca2+↑--收縮力↑；(2)細胞內K+↓(中毒量)：—K+外流↓—

12、最大舒張電位↓(負值變?。?與閾電位距離變小—心肌細胞自律性↑； 細胞內嚴重失K+ —靜息膜電位變小—零相除極速度變慢-- --傳導變慢↓2.促使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+—“以Ca2釋Ca2+過程”（ +此作用與Na+-K+-ATP 酶無關）—細胞內Ca2+↑,【臨床應用】 一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負荷加重:(高血壓,瓣膜關閉不全) 療效良好； 3.心肌病變:

13、（心肌炎，嚴重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，維生素B1缺乏所致） 療效較差；4.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）療效差，甚至無效。,二、心律失常：（快速型室上性） 1.心房纖顫：400-650 次/分, 強心甙: 興奮迷走神經(jīng)—負性頻率作用—房室傳導↓—房室結中隱匿性傳導↑—心室率↓ 2.心房撲動：320-360次/分, 強心甙:—心房傳導加快—心房有效不應期(ERP)↓—使撲動

14、變?yōu)轭潉印[匿性傳導↑—心室率↓； 3.室上性陣發(fā)性心動過速：（現(xiàn)已少用),【毒性反應】（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%） 1.胃腸道反應：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見，較早出現(xiàn)）， --興奮延腦極后區(qū)催吐化學感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀； -- 注意鑒別：是否由強心甙用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指

15、征之一。 3.心毒性反應：（最嚴重的毒性反應）,1) 快速性心律失常：室性早搏：房室結性心動過速，室性心動過速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機制： Na+-K+-ATP酶抑制—心肌細胞嚴重失鉀— 膜靜息電位或最大舒張電位變?。ㄘ撝底冃。咏撾娢?，易被激動—自律性↑； .Ca2+ 內流↑—浦氏纖維自律性↑—引起遲后去極，觸發(fā)活動—異位節(jié)律點自律性↑。2) 房室傳導阻滯：Na+-K+-ATP酶高度抑制—心肌細胞嚴重

16、失鉀— 靜息膜電位變小 （負值變?。阆嘈甭省?傳導速度↓ 3)竇性心動過緩：抑制竇房結，降低自律性所致。 心率 < 60次/分， 停藥指征之一。,【中毒解救措施】 1.補鉀：快速性心律失常，輕者口服，靜脈點滴，忌用氯化鉀原液靜脈推注;并發(fā)傳導阻滯者，不能用鉀鹽；機制：細胞外鉀可阻止強心甙與心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶的結合 2.苯妥英鈉：抑制室性早搏及心動過速，而不抑制房室傳導； 機制：

17、(1)與強心甙競爭Na+-K+-ATP酶,恢復該酶活性; (2)鈉通道阻斷作用； 3.利多卡因：嚴重室性心動過速，室顫; 4.緩慢性心律失常：(竇性心動過緩，房室傳導阻滯), M-受體阻斷劑--阿托品; 5.地高辛抗體Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.,【中毒預防措施】1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃

18、毒甙>45ng/ml-停藥；3．注意藥物相互作用： .奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時減少地高辛用量30-50%。 .排鉀利尿藥：低血鉀— 加重毒性，注意補鉀； .鈣拮抗劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌— 減量50%； .擬腎上腺素藥：提高心肌自律性—對強心甙敏感性↑—毒性↑; .肝藥酶誘導劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓。,磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：

19、 米力農 milrinone，維司力農 vesnarinone機制：抑制心血管內磷酸二酯酶Ⅲ活性—cAMP降解?，含量?— ---兼具正性肌力與舒張血管作用。特點：（1）起效快，維持短，長期療效不佳，； （2）不良反應重： （3）主要用于頑固性心衰，作短期靜脈給藥.,（二）非強心苷類正性肌力藥物,非強心苷類正性肌力藥物,?-受體激動藥： 多巴酚丁胺(

20、dobutamine)，異波巴胺（ibopamine）機制：心臟 ?1-受體?--正性肌力作用—心輸出量? 血管?2-受體?--血管擴張—外周阻力?--后負荷?特點：1.口服吸收差，作用維持短； 2. 易致心悸，心律失常 3. 用于強心苷療效不佳時的短期支持療法,血管緊張素 I 轉化酶抑制劑(ACEI)： 卡托普利（captopril），依

21、那普利（enalapril）,【治療CHF的作用機制】1、抑制血管緊張素（AngI）轉化酶（ACE）的活性： 抑制ACE活性?AngI向AngII轉化?? 減少緩激肽降解?促進NO(抗生長,抗細胞有絲分裂)、EDHF和 PGI2的生成; 降低血中兒茶酚胺、加壓素及ET1等血管收縮物質的含量，2、對血流動力學影響：擴張血管，心輸出量?3、抑制心肌及血管的肥厚、增生,二、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑,【逆轉重構肥厚的機制

22、】1、ACEI? AngII? ? 細胞內DNA,RNA含量? ?蛋白質合成??促生長作用?2、ACEI? AngII? ?原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達? ?細胞生長增殖? 【治療CHF特點】1、減心臟負荷，抑制代償性心肌肥厚效果好；2、緩解癥狀慢；3、不良反應較多。,血管緊張素I轉化酶抑制劑(ACEI),三、?-受體阻斷藥：美托洛爾 metoprolol ， 機制:1）上調?-R數(shù)量，恢復心肌對內源

23、性兒茶酚胺的敏感性； 2）拮抗交感神經(jīng)活性增高所致縮血管作用。 特點:1）具負性肌力作用，故須從小量開始，并與強心甙合用； 2）主要用于擴張性心肌病所致心衰。,擴血管藥（減后負荷藥） （見第22章抗高血壓藥）機制：（1）舒張靜脈（容量血管）--靜脈回心血量?—前負荷?— --左室舒張末壓?—緩解肺淤血癥狀； （2）舒張小

24、動脈（阻力血管）--外周阻力?—后負荷?— --心輸出量?—增加動脈供血；特點：（1）易產生耐受性，作用短，長期療效不佳；（2）不良 反應亦多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。利尿藥（減前負荷藥） （見第24章利尿藥）主要用于輕度或中度心衰患者，尤其適于左心室舒張期充盈壓升高（即前負荷升高）的心率不快易發(fā)生強