治療充血性心力衰竭

1、抗慢性充血性心力衰竭藥（drugs used in congestive heart failure）,,概 述,充血性心力衰竭,由于心臟工作能力減損，心臟收縮和舒張功能障礙，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。,cardiac output (CO)↓,,,,,3.4～5.5L/min,2.5L/min以下,心臟能力減損,靜脈淤血,動脈灌注不足,病 因,基本病因心肌負荷過重心肌病損：心肌

2、炎、心肌梗死、心肌中毒,后負荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）,前負荷過重（瓣膜關閉不全、心內分流等）,,誘發(fā)因素,在臨床上，約90%的心力衰竭病人發(fā)病時存在明顯的誘因,（一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩（四）長期使用抑制心臟功能的藥物或滯鈉藥物 （五）其他,換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負擔的因素都可能成為心力衰竭的誘因！,臨床表現(xiàn),左心 癥狀：呼吸困難,咳嗽咳粉紅色泡沫痰,右心,體征：,肝大水

3、腫頸靜脈怒張,食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征,全心左心衰＋右心衰,,二、病理生理變化1.功能變化 ： 收縮性↓ 、心率↑ 、前后負荷↑ 、心輸出量（CO）↓、組織器官灌流不足（大多數患者） 舒張功能障礙（少數患者）：心室充盈異常，舒張受限和不協(xié)調， CO↓，心室舒張末期壓增高，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血。 總：收縮、舒張功能障礙,作功效率下降；心腔容積↑、心肌耗氧量↑ 。2.結構變化：凋亡、心肌細胞外基質增多、纖

4、維化、心肌肥厚、重構3.神經內分泌變化：（1）交感NS激活 最敏感的機制（2）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活：AngII??水鈉潴留，心肌組織重構和肥厚。,（3）縮血管物（AVP、ET）?、舒血管物（EDRF、PGI2）?、TNF-? ?4.心肌?受體信號轉導的變化 (1) ?1受體：數目?、與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)、cAMP ? ?心肌對兒茶酚胺的敏感性? (2) G蛋白藕聯(lián)受體激酶活性? ?激活的?受

5、體磷酸化三、CHF的治療方法1.增強心肌收縮力：強心苷、 ?1激動劑、PDE抑制劑。2.減輕心肌負荷：擴血管、利尿3.阻遏或逆轉心肌重構和肥厚：ACEI及血管緊張素受體拮抗劑、螺內酯。4.其他：?受體阻斷藥? 改善神經內分泌變化， 鈣拮抗藥?改善舒張功能等,心肌收縮力降低(心腎模式)—— 40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負荷過重(心循環(huán)模式)——70-80年代——血管擴張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經

6、(神經內分泌紊亂)——90年代——ACEI,β-阻滯劑心室重構,心室擴張,心肌細胞凋亡,CHF的治療模式,治療心力衰竭藥物分類,1. 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥1)ACEI：卡托普利等2)ARB：氯沙坦等3)醛固酮拮抗劑-螺內酯2.利尿劑：氫氯噻嗪、呋塞米等3.β阻滯劑：美托洛爾、卡維地洛等4.強心苷類：地高辛等5.擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、哌唑嗪等6.非苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等,,(一)腎素-

7、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑 血管緊張素I轉化酶抑制劑（ACEI） 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西那普利（cilazapril）、福辛普利等[治療CHF的作用機制]1.抑制AngI轉化酶（ACE）活性: ①血和組織中AngⅡ生成↓②緩激肽（Bradykinin）降解↓。 結果：①減輕心臟負荷：血管擴張→心臟后負荷↓； 醛固酮? →水、鈉潴留↓ →心臟前負荷↓；② 阻遏

8、小動脈內膜和心肌重構和肥厚，并逆轉,③ 對血流動力學的影響：降低全身血管阻力，增加心輸出量，降低室壁張力，改善心臟舒張功能，增加腎血流量④ 抑制交感N活性 ??血中兒茶酚胺、加壓素等、恢復下調的?1、?Gs; ⑤保護血管內皮細胞： 抑制心肌及血管的肥厚、增生,作用有時間依賴性 >半年Ang II受體：AT1、AT2AT1（+） ?（+）PLC ?信號轉導?原癌基因（c-fos、c-myc、c-jun等）表達?心肌細

9、胞增殖、結構重建。,,,[臨床應用] 廣泛應用于CHF治療 +利尿藥： +利尿藥+地高辛：緩解癥狀、改善生存質量、降低病死率、延緩早期心功能不全的進展，尤對舒張性心衰者療效顯著。血管緊張素受體（AT1）拮抗劑氯沙坦（losartar） 纈沙坦（valsartan） 厄貝沙坦（irbesartan）等直接（-）AngII與AT1結合（ACE、非ACE途徑產生的AngII）抗CHF與ACEI相似。長期

10、用，腎素分泌增加，血管緊張素Ⅱ↑，興奮AT2受體，擴張血管。 不良反應較少（ 咳嗽、血管神經性水腫少）,抗醛固酮藥 --- 螺內酯（spironolactone） 依普利酮（eplerenone) + ACEI/ARB → ?AngII及醛固酮 + ACEI/ARB + β阻斷藥：金三角(二)利尿藥 目的：降低CHF時的體內

11、鈉和水的負荷，消除水腫 輕度CHF： 噻嗪類 中度：po袢利尿藥或與噻嗪類+留鉀利尿藥嚴重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫、全身水腫：高效利尿藥 iv +螺內酯注意補鉀,,（三） ?受體阻斷劑卡維地洛(carvedilol) 美托洛爾（metoprolol） [藥理作用、機制] 長期用藥后明顯改善心功能和血流動力學1.拮抗交感活性①阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用，②恢復?受體與興奮性G蛋白偶聯(lián)信

12、號轉導能力、上調?受體數目和改善對兒茶酚胺的敏感性。2.抑制RAAS的激活：腎素、血管緊張素↓,3.抗心律失常與抗心肌缺血：4.對心功能和血流動力學的作用：美托洛爾 比索洛爾 （-） ?1受體卡維地洛 （-） ? 、?1，抗氧化和抗自由基生成[應用] CHF ，常規(guī)應用。尤其擴張性心肌病及缺血性CHF。多數（80%）能耐受，少數出現(xiàn)嚴重不良反應注意：應長期應用（平均奏效時間3月）、小劑量開始 ,合并用利尿藥、ACEI

13、、地高辛等 嚴重的左心功能不全、緩慢性心律失常、低血壓、哮喘等禁用或慎用。,,（四）強心苷類（cardiac glycosides） 去乙酰毛花苷（deslanoside，西地蘭）、 毒毛花苷K（strophanthin K） 地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）[藥理作用]1.心臟作用（1）正性肌力作用 心肌收縮時最高張力、最大縮短速度? 特點：1）直接作用；2）使收縮力

14、↑，收縮敏捷，收縮期縮短而舒期延長；3）使心輸出量↑，心室容積↓，心舒末期壓↓ ?氧耗↓ ；4）HR↓和A-V傳導減慢。,總：提高了心臟作功本領，增加心輸出量而不增 加甚至降低氧氣的消耗。有別于兒茶酚胺類 正性肌力作用機制：（-）心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶（受體） ? Na+-K+交換?、 Na+-Ca2+雙向交換? ?胞內Ca2+? ?心肌收縮性?。 提示：心肌細胞易失鉀；鈣增強強心苷心臟毒性（2）心率：負性

15、頻率作用，迷走N活性? 反射性興奮迷走N（治療量）、直接增強心肌對 迷走N敏感性。,,中毒量增強交感N活性?快速性心律失常（3）對心肌電生理的影響 直接對心肌細胞、間接通過迷走N等治療量： ?迷走N活性? ? K+外流? ?最大舒張期電位? ?竇房結自律性?； ? Ca2+內流??房室結傳導?； ? K+外流? ?心房ERP ?。過量：明顯抑制浦肯野氏纖維Na+-K+-ATP酶，細胞失鉀，最大舒張電位降低，自

16、律性↑，ERP縮短 ?室性心律失常,（4）對ECG：相應變化， 中毒：ECG的ST段呈魚鉤狀。2.神經S和神經內分泌作用直接（-）交感神經活性，（+）迷走神經活性 （-）RAAS ?腎素活性??angII、醛固酮? 促進ANP分泌 中毒 ? 交感中樞 ? ? 迷走中樞 ? ， 重度（-） Na+-K+-ATP酶 中毒 ?（+

17、）CTZ 可被氯丙嗪抑制,,3.對血管和腎臟的作用 直接收縮血管 CHF： （-）交感?外周阻力? 利尿作用：腎血流? 直接（-）腎小管Na+-K+-ATP酶[體內過程] 取決于藥物的極性 常用藥物比較地高辛在體內的轉化有賴于腸道細菌[臨床應用]1.慢性心功能不全（CHF） 各種原因所致CHF(以收縮功能障礙為主者）,,療效差異： 伴有房顫和心室率快的CHF

18、 最有效 高血壓、瓣膜病、先心所致CHF 良好 貧血、甲亢、VitB1缺乏所致CHF 較差 肺心病、嚴重心肌損傷、活動性心肌炎所致CHF 差 嚴重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎 無效 地高辛 常用，有效， 但不能糾正舒張功能障礙。擴張性心肌病、心肌肥厚、舒張性心衰者應首選?阻斷劑和ACEI。2.心房纖顫 （-）房室結傳導?心室率?3.心房撲動 ?心房ERP ?,使房撲?房顫,,4.

19、陣發(fā)性室上性心動過速 ? 迷走N ?心房興奮性?[不良反應]1.胃腸道反應：最常見2.神經S癥狀 視覺及色視障礙：黃、綠視癥、視力模糊,中毒先兆3.心臟毒性 最嚴重的中毒反應 各種不同類型的心律失常 室性早搏出現(xiàn)早、常見，中毒先兆（1）快速型心律失常,（2）房室傳導阻滯（3）竇性心動過緩 <60/min 中毒先兆[中毒防治]1.消除中毒的誘因（低血鉀、低血鎂、高

20、血鈣、缺氧等）、明確中毒先兆、明確中毒診斷及時停藥、測定血藥濃度2.過速性心律失常: iv gtt 氯化鉀 必要時用苯妥英鈉（競爭Na+-K+-ATP酶） 室性心動過速、室顫：利多卡因 極嚴重危及生命者：地高辛Fab片段 iv,,3.緩慢型心律失常： 阿托品(不宜補鉀)，無效者快速起博。[給藥方法] 小劑量化 劑量個體化[藥物相互作用] 奎尼丁、 胺碘酮等抗心律失常藥物? 地高

21、辛的血藥濃度排鉀利尿藥→低鉀 中毒擬腎上腺素藥→ 中毒苯妥英鈉降低地高辛濃度,,（五）其他藥物1.血管擴張藥血管擴張 ?心臟前后負荷? ?心功能改善硝酸酯類 肼屈嗪 硝普鈉 哌唑嗪 2.非強心苷類正性肌力藥（1） ?1受體激動劑 多巴胺: 多巴酚丁胺（dobutamine），prenalterol，pirbuterol，非常規(guī)應用。,,（2）磷酸二酯酶酶抑制劑（Inhibitors of phos

22、phodiesterases，PDEI）米力農（milrinone） 維司力農（vesnarinone）選擇性（-）PDE-III ?心肌細胞內cAMP ? ?正性肌力作用 、擴張動靜脈（與鈣螯合后有關）非常規(guī)應用。 （3）匹莫苯：除抑制PDEⅢ外，還提高心肌對鈣的敏感性（鈣增敏劑）。 2.鈣通道阻滯藥 氨氯地平 非洛地平 臨床試用中（舒張功能障礙者）,本章小結 目的要求：1.掌握強心甙的藥理作用、作

23、用機理、臨床應用、不良反應及中毒的防治。2.掌握ACEI及AT1受體拮抗藥治療CHF的藥理依據。3.熟悉利尿藥、血管擴張藥、?受體阻斷藥治療CHF的藥理依據。4.了解非強心甙類正性肌力作用藥物。,,,,,,,,,血管緊張素原 腎素(+) 血管緊張素I ACEI 緩激肽降解產物

24、 (-) ACE 血管擴張 血管緊張素Ⅱ

25、 緩激肽促進醛 促進兒 興奮血 興奮心臟、血管 激動B2 致炎、致固酮合 茶酚胺 管AT1 AT1受體, JAK2 受體, 致痛、咳成 釋放 受體 酪氨酸激酶↑, PGI2,NO↑ 嗽、血管

26、 特殊基因表達↑ 神經性水水、鈉 血管收縮,BP↑ (+) (_) 腫潴留 心臟和血管內膜重構和肥厚 圖2 ACEI的作用與血管緊張素Ⅱ和緩激肽關系,,,,,,,,,,