藥理學(xué)之40大環(huán)內(nèi)酯類藥物課件

1、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素,,大環(huán)內(nèi)酯類,具有14、15和16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。治療需氧革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性球菌和厭氧球菌的感染，對(duì)ß-內(nèi)酰胺類抗生素患者的替代品。,,大環(huán)內(nèi)酯類,分類（1）,第一代 口服吸收不完全、生物利用度低，抗菌譜窄、不良反應(yīng)多、易產(chǎn)生耐藥性（紅霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、麥迪霉素） 。第二代 （阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素）有良好的抗生素后效應(yīng)。第三代

2、 發(fā)現(xiàn)第一個(gè)不引起耐藥的酮基大環(huán)內(nèi)酯抗生素。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類（2）,14元大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素16元大環(huán)內(nèi)酯類：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素,一、抗菌作用及機(jī)制,抗菌譜,抗菌譜窄，比青霉素略廣，①大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌；②厭氧球菌；③部分革蘭陰性菌（奈瑟菌、嗜血桿菌及白喉棒狀桿菌）；④軍團(tuán)菌、胎兒

3、彎曲菌、衣原體和支原體等；⑤產(chǎn)生ß-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和MRSA。,抗菌機(jī)制,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA移位，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。細(xì)菌核糖體為70S，由50S和30S亞基構(gòu)成；哺乳動(dòng)物核糖體為80S，由60S和40S亞基構(gòu)成。,二、耐藥機(jī)制,1.產(chǎn)生滅活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶，使其水解、磷酸化、乙?；?、核苷化而失活。2.

4、靶位結(jié)構(gòu)改變 耐藥基因→甲基化酶→核糖體藥物結(jié)合部位甲基化3.攝入減少或外排增多 膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，藥物攝入減少或外排增多。,耐藥性,細(xì)菌耐藥性由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展,細(xì)菌可同時(shí)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽(yáng)菌素類耐藥,簡(jiǎn)稱MLS耐藥,三、藥代動(dòng)力學(xué),1.吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，生物利用度差；新藥血藥濃度和細(xì)胞內(nèi)濃度增高。2.分布：腦脊液以外的體液和組織。紅霉素進(jìn)入前列腺，聚集在巨噬細(xì)胞和肝臟；羅紅霉

5、素血藥濃度和細(xì)胞內(nèi)濃度較高。,三、藥代動(dòng)力學(xué),3.代謝：紅霉素在肝臟代謝，與P450系統(tǒng)反應(yīng)抑制藥物氧化。阿奇霉素不在肝臟代謝。4.排泄：紅霉素和阿奇霉素經(jīng)肝腸循環(huán)重吸收?？死顾亟?jīng)腎臟排泄。,抗菌作用,革蘭陽(yáng)性菌：抗菌作用強(qiáng)，金葡菌、表葡菌、鏈球菌革蘭陰性菌：如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌等及軍團(tuán)菌某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體及螺桿菌,臨床應(yīng)用,1.軍團(tuán)菌?。捍蟓h(huán)內(nèi)酯類治療嗜肺軍團(tuán)菌﹑麥克達(dá)德軍團(tuán)

6、菌或其他軍團(tuán)菌引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎。 2.鏈球菌感染：本類抗生素可用于治療化膿性鏈球菌﹑溶血性鏈球菌﹑肺炎鏈球菌等引起的咽炎﹑猩紅熱﹑丹毒﹑急性扁桃體炎﹑蜂窩組織炎。,,3.衣原體﹑支原體感染：包括沙眼衣原體所致的結(jié)膜炎等眼部感染，肺炎支原體﹑衣原體所致的肺炎﹑急性支氣管炎﹑慢性支氣管急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)感染，衣原體和支原體所致的尿道炎﹑宮頸炎﹑盆腔炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染。紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，

7、也被用于四環(huán)素禁忌癥。嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎。,,4.棒狀桿菌感染：紅霉素能根除白喉?xiàng)U菌感染，改善急慢性白喉帶菌者狀況，但不改變白喉急性感染進(jìn)程。本類抗生素也可治療棒狀桿菌敗血癥等。 5.其它：本類藥物可用于對(duì)青霉素過(guò)敏的葡萄球菌﹑鏈球菌或肺炎球菌感染患者?？勺鳛橹委熾[孢子蟲(chóng)病及弓形體病的選用藥物。也可用于治療皮膚軟組織感染。,不良反應(yīng),1.胃腸道反應(yīng)：紅霉素口服或靜注均可引起胃腸道反應(yīng)。新大環(huán)內(nèi)酯類發(fā)生率較紅霉素低，亦能耐受。

8、2.肝損害：以膽汁淤積為主，可見(jiàn)阻塞性黃疸﹑轉(zhuǎn)氨酶升高等。紅霉素酯化物易發(fā)生，發(fā)生率高達(dá)40%。本類其他藥物發(fā)生率較低。3.耳毒性：耳聾多見(jiàn)，先為聽(tīng)力下降，前庭功能受損。劑量高于每日4g，易發(fā)生；用藥兩周時(shí)出現(xiàn)；老年腎功能不良者發(fā)生多。 4.心臟毒性：為一特殊不良反應(yīng)，表現(xiàn)為心電圖復(fù)極異常，可出現(xiàn)昏厥或猝死。靜脈滴注速度過(guò)快時(shí)易發(fā)生。 5.過(guò)敏反應(yīng)等：,紅霉素,1952年從鏈霉菌培養(yǎng)液中提取中性溶液中穩(wěn)定，酸性溶液中易分解

9、,堿性條件下抗菌作用增強(qiáng)。臨床常用其腸衣片或酯化物。,常用劑型,乳糖酸紅霉素：靜脈滴注，5%葡萄糖溶液稀釋，可發(fā)生靜脈炎依托紅霉素：無(wú)味紅霉素，耐酸，吸收好。硬酯紅霉素：對(duì)胃酸穩(wěn)定，在十二指腸釋放出紅霉素琥乙紅霉素：無(wú)味，對(duì)胃酸穩(wěn)定，透過(guò)胎盤，進(jìn)入乳汁。紅霉素眼膏制劑和外用制劑。,克拉霉素,克拉霉素是半合成的14元大環(huán)內(nèi)酯抗生素，抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進(jìn)食影響；分布廣泛，組織中濃度高于血中濃

10、度；不良反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)細(xì)胞色素P450影響低首過(guò)消除明顯，生物利用度低。,阿奇霉素,唯一半合成的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌譜較紅霉素廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌作用抗菌活性，對(duì)革蘭陰性菌強(qiáng)于紅霉素，對(duì)紅霉素敏感菌與其相當(dāng)?？诜湛?，組織分布廣，血漿蛋白結(jié)合率低，半衰期為大環(huán)內(nèi)酯類中最長(zhǎng)者。,泰利霉素,泰利霉素是半合成-酮內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。世界上第一個(gè)也是目前惟一一個(gè)

11、上市的酮內(nèi)酯類藥物。作用機(jī)制主要是通過(guò)直接與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成，并阻抑其翻譯和裝配。適應(yīng)證：社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、急性細(xì)菌性鼻竇炎（ABS）、18歲以上慢性支氣管炎患者的急性細(xì)菌感染性惡化（ABECB）以及12歲以上患者的扁桃腺炎／咽炎。,,林可霉素類抗生素,林可霉素類抗生素,林可霉素（潔霉素，林肯霉素）由鏈絲菌產(chǎn)生，克林霉素（氯潔霉素，氯林可霉素）是林可霉素7位OH為Cl取代而成。兩者具有相同的抗

12、菌譜和抗菌機(jī)制。由于克林霉素抗菌作用更強(qiáng)、口服吸收好且毒性較小，故臨床較為常用,抗菌作用,抗菌譜與紅霉素相似，克林霉素抗菌活性比林可霉素強(qiáng)4~8倍。各類厭氧菌有強(qiáng)大抗菌作用，革蘭陽(yáng)性菌，部分革蘭陰性球菌人型支原體和沙眼衣原體，腸球菌、革蘭陰性桿菌、MRSA、肺炎支原體不敏感,作用機(jī)制,作用機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類相同與核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成難與革蘭陰性桿菌的核糖體結(jié)合，對(duì)其幾乎無(wú)作用。,耐藥性,大多數(shù)細(xì)菌對(duì)克林霉素

13、和存在完全交叉耐藥性，與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥性。耐藥機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類相同。,體內(nèi)過(guò)程,1.吸收 克林霉素較林可霉素口服吸收好，生物利用度高，且不受食物影響。2.分布 全身組織和體液，骨組織濃度更高。3.代謝和排泄 肝代謝滅活，經(jīng)尿或腸道排出。,臨床應(yīng)用,治療厭氧菌、包括脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線桿菌引起的口腔、腹腔和婦科感染。治療需氧革蘭陽(yáng)性球菌引起的呼吸道骨及軟組織膽道感染及敗血癥心內(nèi)膜炎。金葡菌引

14、起的骨髓炎為首先藥。其他,不良反應(yīng),1. 胃腸道反應(yīng) 表現(xiàn)為胃納差，惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉，也有出現(xiàn)偽膜性腸炎、二重感染。2.過(guò)敏反應(yīng) 皮疹、瘙癢、藥熱、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少。3.偶見(jiàn)黃疸及肝損傷,,萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素 速效殺菌劑,第三節(jié) 萬(wàn)古霉素類,萬(wàn)古霉素類,屬糖肽類抗生素，包括萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素和替考拉寧，化學(xué)結(jié)構(gòu)相近，作用相似。,抗菌作用及機(jī)制,僅對(duì)革

15、蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大殺菌作用，尤其是MRSA和MRSE?？咕鷻C(jī)制為阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成。細(xì)菌對(duì)本品不產(chǎn)生耐藥性，且與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。,體內(nèi)過(guò)程,口服難吸收，糞便中濃度高。肌內(nèi)注射致局部劇痛和組織壞死，只能靜脈給藥。物分布于各組織和體液，主要經(jīng)腎排泄。,臨床應(yīng)用,嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染，特別是MRSA、MRSE和腸球菌感染，如敗血癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染。ß-內(nèi)酰胺類過(guò)敏的患者?？诜糜诩倌ば阅c炎和消化道感染。,不