大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)

1、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí),上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 陳宇清,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的抗菌外作用及其機(jī)制抗菌外作用的臨床應(yīng)用長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療的注意事項(xiàng),第一章：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物概述,按功能分類(lèi),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)家族,酮內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥,非抗菌性大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),毒性大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),主要用于分枝桿菌的治療,用作免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，與環(huán)孢素作用相似,用于治療對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥菌引起的呼吸道感染,大環(huán)內(nèi)酯

2、類(lèi)抗生素,,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用,常用于治療肺炎鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌以及流感嗜血桿菌等引起的呼吸道感染和軟組織感染對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、幽門(mén)螺桿菌（克拉霉素）、以及部分立克次氏體也有效優(yōu)勢(shì)：抗菌譜較青霉素廣，通常不會(huì)導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng),按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等,以半合成的阿奇霉素為代表藥物,

3、包括克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素、地紅霉素等,酒霉素等,12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),對(duì)中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞具有良好滲透性、抑制中心粒細(xì)胞的浸潤(rùn)、提高自然殺傷細(xì)胞的活性、抑制中心粒細(xì)胞彈性蛋白酶的產(chǎn)生、抑制中心粒細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基、抑制白介素-1和白介素-8等細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制淋巴細(xì)胞增值活化、促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用,抑制細(xì)菌外毒素或酶的生成、抑制綠農(nóng)桿菌等生物膜的形成,抑制支氣管粘液的分泌、促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞的纖毛運(yùn)動(dòng)、抑

4、制呼吸道上皮的離子轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)胃腸道的運(yùn)動(dòng)、提高血小板凝聚活性等,對(duì)機(jī)體的其他作用,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,對(duì)炎癥和免疫細(xì)胞的作用,對(duì)細(xì)菌的作用,第二章：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的抗菌外作用及其機(jī)制,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的抗菌外作用及其機(jī)制抗炎作用調(diào)節(jié)氣道分泌免疫調(diào)節(jié)相關(guān)抗微生物效應(yīng)糖皮質(zhì)激素節(jié)省效應(yīng)抗病毒效應(yīng)抗菌外作用的臨床應(yīng)用長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療的注意事項(xiàng),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物抗炎的潛在機(jī)制,抗炎作用（1）細(xì)胞因子,IL

5、-8（CXC趨化因子）對(duì)中性粒細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化作用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可減少起到局部IL-8生成，抑制中性粒細(xì)胞在氣道上皮的募集紅霉素或羅紅霉素：抑制銅綠假單胞菌感染的慢性氣道炎癥患者、DPB患者體內(nèi)IL-8的釋放克拉霉素：降低難治性哮喘患者氣道IL-8水平，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制人類(lèi)單個(gè)核細(xì)胞IPS誘導(dǎo)的IL-8釋放紅霉素和克拉霉素：抑制正常人和慢性氣道炎癥患者支氣管上皮細(xì)胞IL-8mRNA及蛋白的表達(dá) 紅霉素和阿奇霉素：抑制特應(yīng)質(zhì)

6、患者嗜酸粒細(xì)胞釋放IL-8紅霉素：抑制LPS誘導(dǎo)的人類(lèi)支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-6、IL-8和sICAM-1135阿奇霉素：抑制TNF-amRNA和蛋白水平，抑制NF-B和Sp-DNA結(jié)合活性，從而阻止中性粒細(xì)胞向肺內(nèi)募集,抗炎的“雙效反應(yīng)”,14和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),急性期,慢性期,減輕氣道損傷,抑制細(xì)胞因子,激活中性粒細(xì)胞,殺滅病原菌,抗炎作用（2）粘附因子,粘附分子對(duì)中性粒細(xì)胞及其炎性細(xì)胞移行到氣道至關(guān)重要羅紅霉素：顯著降

7、低DPB患者外周血中性粒細(xì)胞表面整合素Mac-1（CD-11b/cd18）的表達(dá)，進(jìn)而減少BALF中性粒細(xì)胞的數(shù)量紅霉素：通過(guò)下調(diào)整合素CD-11b/cd18、L-選擇素和ICAM-1的表達(dá)抑制中性粒細(xì)胞的募集在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺損傷模型中，14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表達(dá)和中性粒細(xì)胞肺浸潤(rùn),抗炎作用（3）炎性細(xì)胞,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)炎性細(xì)胞的作用,炎性介質(zhì),活性氧簇（ROS）,細(xì)胞凋亡,Eg:克拉霉

8、素和阿奇霉素可以促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，有利于炎癥反應(yīng)的清除,Eg：紅霉素可通過(guò)PKA依賴(lài)途徑刺激內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合物（e-NOS）合成，還可以抑制肺泡巨噬細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型NOS（IHOSt）,Eg:哮喘患者經(jīng)克拉霉素治療后，其痰液中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶和MMP-9水平均降低,趨化反應(yīng),細(xì)胞分化,Eg:長(zhǎng)程紅霉素可降低DPB患者BAL中的中性粒細(xì)胞數(shù)量和趨化活性,抗炎作用（4）氣道上皮細(xì)胞,粘附分子對(duì)中性粒細(xì)胞及其炎

9、性細(xì)胞移行到氣道至關(guān)重要羅紅霉素：顯著降低DPB患者外周血中性粒細(xì)胞表面整合素Mac-1（CD-11b/cd18）的表達(dá)，進(jìn)而減少BALF中性粒細(xì)胞的數(shù)量紅霉素：通過(guò)下調(diào)整合素CD-11b/cd18、L-選擇素和ICAM-1的表達(dá)抑制中性粒細(xì)胞的募集在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺損傷模型中，14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表達(dá)和中性粒細(xì)胞肺浸潤(rùn),第三章：抗菌外作用的臨床應(yīng)用,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的

10、抗菌外作用及其機(jī)制抗菌外作用的臨床應(yīng)用彌漫性泛細(xì)支氣管炎慢性鼻-鼻竇炎支氣管擴(kuò)張肺囊性纖維化重癥哮喘預(yù)防AECOPD其他作用 長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療的注意事項(xiàng),彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）,存在于兩肺細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管的一種氣道慢性炎癥性疾??；炎癥病變呈彌漫性分布并累及細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管壁的全程；無(wú)明顯性別差異，40~60歲為發(fā)病高峰；80%以上患者有慢性鼻竇炎或既往史；通常發(fā)病緩慢，較隱

11、匿。常見(jiàn)的三大癥狀為咳嗽、咳痰及活動(dòng)時(shí)氣短；典型病例經(jīng)X線和HRCT即可診斷，臨床和影像學(xué)改變不典型者，需取肺組織活檢；,治療,1）早期治療效果較好，因此一旦DPB診斷成立，應(yīng)盡快應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素進(jìn)行治療；2）藥物的選擇及每日劑量：方案一：紅霉素（EM）400mg/600mg每日口服。當(dāng)紅霉素治療無(wú)效或由于藥物副作用、藥物相互作用而需停用紅霉素時(shí)，可選擇方案二。方案二：克拉霉素200mg/400mg每日口服；（備注：國(guó)內(nèi)

12、克拉霉素劑型為250mg）或羅紅霉素150mg/300mg每日口服； 注：十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)DPB治療無(wú)效。,療效評(píng)估及療程,應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療2~3個(gè)月即可見(jiàn)到明顯的臨床療效，建議療程至少為6個(gè)月，隨后進(jìn)行整體療效評(píng)估，如果有效，應(yīng)完成至少2年的持續(xù)治療；經(jīng)治2年后若臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、肺功能等明顯改善或病情穩(wěn)定、日?；顒?dòng)無(wú)明顯受限，則可結(jié)束治療；如果停止治療后病情反復(fù)，則需重新開(kāi)始治療；對(duì)伴有廣泛支氣管擴(kuò)張或呼吸

13、衰竭的晚期患者，如果應(yīng)用紅霉素治療有效，則建議療程應(yīng)在2年以上；,慢性鼻-鼻竇炎（CRS）,鼻腔與鼻竇黏膜的慢性炎癥；臨床癥狀：鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺(jué)減退或喪失等；病程超過(guò)12周；成人發(fā)病率約為5~15%；分型：伴有鼻息肉（CRSwNP）和不伴有鼻息肉CRSwNP兩型；,治療,治療方法有短程抗菌藥物治療、糖皮質(zhì)激素治療、鼻腔沖洗及手術(shù)治療等，但仍有超過(guò)30%的患者癥狀難以控制；針對(duì)致病因素采用綜合治療可以有效

14、提高慢性鼻-鼻竇炎的療效；致病因素：細(xì)菌→形成生物膜和超抗原→對(duì)免疫應(yīng)答和抗菌藥物治療有著很高的耐受（藥）性；,克拉霉素能顯著抑制成熟的葡萄球菌生物被膜，同時(shí)具有抗感染、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制黏液分泌等作用；,,歐洲指南推薦,歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)CRS和鼻息肉診療指南（EPOS 2012版）指出長(zhǎng)期服用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物如克拉霉素治療慢性鼻竇炎，可以取得等同于手術(shù)或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的療效；因此，推薦該類(lèi)藥物用于CRSsNPC且LgE正

15、常的患者（A級(jí)推薦），治療CRSwNP（C級(jí)推薦），而未推薦其他抗生素；,中國(guó)指南推薦,中國(guó)CRS診斷和治療指南（2012年版）指出：14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，主要用于CRSsNP、常規(guī)藥物治療效果不佳、無(wú)嗜酸粒細(xì)胞增多、lgE值正常、變應(yīng)原檢測(cè)陰性的非變應(yīng)性CRS患者；推薦小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物（常規(guī)劑量的1/2）長(zhǎng)期口服，療程不少于12周。以克拉霉素為例，可考慮選擇250mg/d治療至少12周。鼻內(nèi)鏡手術(shù)后不常規(guī)

16、使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，如果術(shù)后4周以上的鼻粘膜仍呈持續(xù)性充血、腫脹并伴有膿性分泌物，也可以考慮使用；,支氣管擴(kuò)張癥（BE）,由多種原因引起的支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，并導(dǎo)致支氣管不可逆性擴(kuò)張的氣道慢性炎癥，易反復(fù)發(fā)生肺部化膿性感染；臨床表現(xiàn)以反復(fù)或持續(xù)的咳嗽、咳痰、咯血為主要特點(diǎn)；高分辨率CT是確診BE的重要方法；,治療,感染與炎癥是介導(dǎo)BE發(fā)生發(fā)展的主要因素，因此治療以抗菌與對(duì)癥治療為主，治療目的是確定并治療基礎(chǔ)疾病以阻止疾病進(jìn)展，維持或改

17、善肺功能，減少急性加重次數(shù)；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素因同時(shí)具備抗菌與免疫調(diào)節(jié)的雙重特性，其對(duì)BE的治療作用越來(lái)越受到重視；研究證實(shí)，長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（如克拉霉素）治療BE能抑制多種炎癥因子表達(dá)，抑制氣道黏液分泌；,肺囊性纖維化（CF）,致死性常染色體隱性遺傳病，白種人多見(jiàn)，國(guó)人CF個(gè)例報(bào)道逐漸增多；主要病理基礎(chǔ)是粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發(fā)性感染，主要表現(xiàn)為氣道阻塞和反復(fù)支氣管感染；治療目標(biāo)是緩解氣道阻塞和控制感染；,治療,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

18、抗生素治療CF的療效；抗炎及免疫調(diào)節(jié)；減少氣道粘液分泌，改善氣道阻塞；抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子，減少炎癥因子表達(dá)；改善CF患者肺功能，減少CF急性發(fā)作等；對(duì)臨床上確診的CF患者，可考慮使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，如克拉霉素250mg/d，療程2周-1年；,重癥哮喘,哮喘的典型特征是氣道內(nèi)嗜酸性細(xì)胞增多；重癥哮喘：即使使用大劑量吸入激素聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑等控制藥物治療仍不能獲得良好的哮喘控制的情況；一些小樣本的研究顯示，中性粒細(xì)胞

19、增多的哮喘對(duì)激素治療的反應(yīng)性較差；,治療,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素兼有抗菌和抗炎效應(yīng)，尤其對(duì)中性粒細(xì)胞炎癥具有一定的抑制作用，同時(shí)還有免疫調(diào)節(jié)作用；中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組發(fā)表的“難治性哮喘診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)“認(rèn)為小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物（克拉霉素）可能對(duì)中性粒細(xì)胞性的難治哮喘有益；,慢性阻塞性肺部急性加重AECOPD,我國(guó)40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2%；COPD死亡率高、花費(fèi)高；COPD急性加重會(huì)加速肺功能的下降；AEC

20、OPD的預(yù)防：非藥物干預(yù)：戒煙、流感疫苗、肺康復(fù)和肺減容等；藥物干預(yù)：長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑單獨(dú)使用或與吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用、PDE4抑制劑等；,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物預(yù)防AECOPD,AECOPD的成因是感染或非感染因素誘發(fā)細(xì)胞因子、趨化因子和炎性介質(zhì)的釋放，產(chǎn)生以中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物（如克拉霉素等）除發(fā)揮抗菌作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)控作用，因此對(duì)AECOPD有預(yù)防作用；研究顯示：克拉霉素、紅霉素治療

21、12-16個(gè)月能夠顯著降低AECOPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.55），每名患者AECOPD年發(fā)生率降低0.73。,其他作用,隱源性機(jī)化性肺炎（COP）；輕癥COP患者可嘗試單用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物3-6個(gè)月，而復(fù)發(fā)性患者不建議單獨(dú)使用；重癥呼吸道病毒感染克拉霉素能夠增加因奧司他韋使用而降低的slgA水平，同時(shí)具有抗炎殺菌、抑制細(xì)胞因子生成 以及干擾流感病毒復(fù)制周期等作用；,第四章：長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療的注意事項(xiàng),目錄,大環(huán)

22、內(nèi)酯類(lèi)藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的抗菌外作用及其機(jī)制抗菌外作用的臨床應(yīng)用 長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療的注意事項(xiàng),藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)注意事項(xiàng),肝臟代謝： 肝功能異常時(shí)應(yīng)慎用建議在血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常高限三倍時(shí)應(yīng)避免使用或停用不受腎功能影響,藥物相互作用,其他注意事項(xiàng),不良反應(yīng)：2013年FDA曾發(fā)出警告阿奇霉素潛在致死性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，因此基礎(chǔ)心血管病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者包括充血性心力衰竭、腦血管病和周?chē)懿』颊邞?yīng)避免使用這類(lèi)藥物長(zhǎng)

23、期使用該類(lèi)藥物潛在聽(tīng)力損害、平衡不佳和耳鳴一項(xiàng)日本的彌漫性泛細(xì)支氣管研究顯示，給予克拉霉素200mg/天長(zhǎng)達(dá)4年，無(wú)一例不良事件發(fā)生耐藥性：耐藥率成倍增長(zhǎng)，尤其在具有支氣管擴(kuò)張等肺部基礎(chǔ)病變的患者中耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高,,,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的介紹臨床藥學(xué)科李靜,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征 分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元至16元大環(huán),,作用機(jī)制及耐藥性,,作用機(jī)制：通過(guò)與敏感細(xì)菌的核糖體5

24、0S亞基可逆性結(jié)合，通過(guò)抑制新合成的氨?；?tRNA分子從核糖體受體部位(A位)移至肽酰基結(jié)合部位(P位)，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。耐藥性：主要由三種質(zhì)粒誘導(dǎo)變更而形成：①對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁、膜滲透性減少；②甲基酶形成物改變了核糖體靶位；③腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素水解。,藥物品種分布,14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、麥迪霉素,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(lèi) 抗 生 素的特點(diǎn),抗菌

25、譜主要為革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體。體內(nèi)分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內(nèi)的濃度明顯超過(guò)血藥濃度。不易進(jìn)入血腦屏障。,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(lèi) 抗 生 素的特點(diǎn),4. 不同品種間交叉耐藥。5. 堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)，故尿路感染時(shí)要堿化尿液。6. 口服給藥時(shí)不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。7. 主要經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸循環(huán)。8. 毒性低，主要為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害。9. 細(xì)胞內(nèi)濃度>細(xì)胞

26、外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原，如軍團(tuán)菌。,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(lèi) 抗 生 素的特點(diǎn),10. 用于治療免疫功能不全合并隱孢子蟲(chóng)、弓形體、分枝桿菌感染。11. 對(duì)細(xì)菌生物被膜有抑制作用。與其他抗生素合用，治療產(chǎn)生生物被膜細(xì)菌所致的慢性感染。12. 免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)DPB（彌漫性泛細(xì)支氣管炎）有特殊療效。,第一代,代表藥物：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素 紅霉素1952 年由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)上市。 紅霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，治療

27、肺炎球菌等所致呼吸道感染以及軍團(tuán)菌肺炎、支原體肺炎等有較好的療效。 紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，在中性、弱堿性液中較為穩(wěn)定。,紅霉素,藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收率18%～45%，血漿蛋白結(jié)合率73%，膽汁中濃度為血清濃度的30倍，但難以通過(guò)正常的血腦屏障。大部分在體內(nèi)代謝，有10%～15%呈原形由尿排泄，半衰期為1.5h，無(wú)尿者為6h。不良反應(yīng)：（1）有潛在的肝毒性，長(zhǎng)期及大劑量服用可引起膽汁淤積和肝酶升高。（2）可致耳鳴、聽(tīng)覺(jué)減退，注射給

28、藥較易引起。（3）心血管系統(tǒng)可見(jiàn)室性心律失常、室速、QT間期延長(zhǎng)等。（4）其他：消化道及過(guò)敏反應(yīng)等。,紅霉素,注意事項(xiàng)： （1）紅霉素屬于時(shí)間依賴(lài)性且半衰期及抗生素后效應(yīng)（PAE）較短，應(yīng)一日3～4次給藥，才能使藥物濃度高于MIC。藥物濃度維持在病原菌的MIC以上的時(shí)間，對(duì)于病原菌的清除甚為關(guān)鍵，藥物的濃度在MIC的4～5倍時(shí)殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，再加大劑量毫無(wú)意義。而血清和組織濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快開(kāi)始繼續(xù)生長(zhǎng)。

29、如果給藥方法不當(dāng)，非但不能將細(xì)菌殺死，反而可對(duì)菌群產(chǎn)生選擇，導(dǎo)致耐藥變異菌生長(zhǎng)。,紅霉素,注意事項(xiàng)： （2）紅霉素片應(yīng)整片吞服，若服用藥粉，則受胃酸破壞而發(fā)生降效。幼兒可服用對(duì)酸穩(wěn)定的酯化紅霉素。 （3）靜脈滴注易引起靜脈炎，滴注速度宜緩慢。 （4）紅霉素在酸性輸液中破壞降效，一般不應(yīng)與低pH的葡萄糖輸液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。,第二代,代表藥物：克拉霉素（1986

30、 年）、阿奇霉素（ 1986 年）、羅紅霉素（1986 年）、羅他霉素（1988 年）和地紅霉素（1988 年）。與紅霉素相比，第二代不僅對(duì)酸穩(wěn)定，而且抗菌譜擴(kuò)大、抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)支原體、衣原體和軍團(tuán)菌等胞內(nèi)病原體作用強(qiáng)，同時(shí)口服吸收好、體內(nèi)分布廣、組織濃度高、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用十分廣泛。但第二代主要是藥動(dòng)學(xué)性能得到改善，對(duì)耐藥菌的抗菌活性仍較弱并有交叉耐藥性，不能完全滿(mǎn)足臨床的新要求。,克拉霉素,14元環(huán)的半合成大環(huán)

31、內(nèi)酯類(lèi)抗生素。對(duì)G＋菌的抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中作用最強(qiáng) 者。對(duì)軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、溶脲脲原體的作用在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最強(qiáng)?？诜杆傥?，絕對(duì)生物利用度約50%，食物不影響其總的生物利用度。在扁桃體內(nèi)濃度為血清濃度的1倍，肺內(nèi)濃度為血清濃度的5倍。 每日2次的給藥方案就能收到良好的效果。,阿奇霉素,是唯一的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。抗菌譜與紅霉素相仿，但對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革蘭陰性菌同樣具有強(qiáng)大的抗菌效果

32、。,阿奇霉素,獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性對(duì)胃酸穩(wěn)定。雖然口服生物利用度僅37%，但組織分布好，蛋白結(jié)合率低（7%～23%），血漿半衰期長(zhǎng)。50%以上的藥物以原形由膽汁排泄。藥物在組織中滯留時(shí)間較長(zhǎng)，釋放緩慢，單劑服藥后14日，仍可在尿中測(cè)得原形藥物。1周內(nèi)經(jīng)尿排泄率低于6%，腎清除率為1.67～3.156ml/s。高組織濃度以及吞噬細(xì)胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動(dòng)力學(xué)上有別于其他傳統(tǒng)抗生素，從而在有效保證抗菌療效的

33、同時(shí)，縮短抗生素暴露時(shí)間。,阿奇霉素,更短療程獲得同等療效Framke等人報(bào)道，治療兒童社區(qū)獲得性下呼吸道感染，口服阿奇霉素每日1次，連服3天，第14天時(shí)的臨床有效率為100%，第28天時(shí)的感染復(fù)發(fā)率為0；而口服頭孢克洛20mg/kg，每日2次，連服10天，第14天時(shí)的臨床有效率為98%，第28天時(shí)的感染復(fù)發(fā)率為10%。此外，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，阿奇霉素短程療效與頭孢類(lèi)、喹諾酮類(lèi)的5～10天療效相當(dāng)?？赡芘c阿奇霉素獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)、藥

34、效學(xué)特性及其抗生素后效應(yīng)（PAE）密切相關(guān)。,阿奇霉素,特有的“特洛伊木馬”現(xiàn)象 抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）指細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更容易被吞噬細(xì)胞識(shí)別與殺傷。吞噬細(xì)胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，在感染靶組織釋放藥物，從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞的協(xié)同殺菌作用，并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應(yīng)也稱(chēng)“特洛伊木馬”現(xiàn)象。 多數(shù)抗生素在常規(guī)用藥時(shí)不存在PAL

35、E效應(yīng)。而阿奇霉素?zé)o論是在高于或低于MIC時(shí)，均能促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)金葡菌的調(diào)理吞噬作用。,如何理解目前國(guó)內(nèi)肺炎球菌對(duì)阿奇霉素耐藥嚴(yán)重，而臨床療效卻依然良好之間的矛盾？,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素體外藥敏試驗(yàn)影響因素眾多 抗菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果是以血藥濃度與MIC的比值進(jìn)行判定的。而阿奇霉素體內(nèi)分布容積大，中性粒細(xì)胞的胞內(nèi)濃度是胞外濃度的500多倍，而血藥濃度相對(duì)較低。因此，該判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)阿奇霉素顯然是不公平的。另外，體外藥敏結(jié)果還受

36、諸多因素的影響，如酸堿度。阿奇霉素屬堿性藥物，酸性培養(yǎng)基會(huì)降低其殺菌活性。因此現(xiàn)行技術(shù)手段和標(biāo)準(zhǔn)過(guò)高地估計(jì)了其耐藥率。關(guān)于非典型病原體對(duì)阿奇霉素的耐藥問(wèn)題。由于非典型病原體的培養(yǎng)條件苛刻，目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，結(jié)果缺乏可信度。體外試驗(yàn)無(wú)法真實(shí)還原在體內(nèi)環(huán)境下藥物與病原體二者相互作用的過(guò)程。阿奇霉素還可通過(guò)上調(diào)體液免疫狀態(tài)達(dá)到抗菌效果。,羅紅霉素,14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素進(jìn)食后服藥則吸收減少。但若與牛奶同服，因本品的

37、脂溶性強(qiáng)而吸收良好，在組織和體液中分布較紅霉素明顯為高。在母乳中含量甚低。老年人的藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯改變。腎功能不全者，半衰期延長(zhǎng)，但一般不需調(diào)節(jié)劑量（因糞排泄增加）。嚴(yán)重酒精性肝硬化者，半衰期延長(zhǎng)2倍，需調(diào)整給藥間隔時(shí)間。,地紅霉素,作為一種新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，該藥物克服了紅霉素在低pH下的不穩(wěn)定性，而且對(duì)耐原大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的菌株作用更強(qiáng)。地紅霉素藥理活性和臨床療效與阿奇霉素相似，但代謝途徑不同。地紅霉素在體內(nèi)經(jīng)非酶水解還原成紅

38、霉胺，不需要經(jīng)過(guò)肝藥酶轉(zhuǎn)換，與由細(xì)胞色素系統(tǒng)代謝的藥物不發(fā)生相互作用。茶堿是與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素都發(fā)生藥物相互作用的藥物，在服用時(shí)需要觀察其藥代動(dòng)力學(xué)特性。但茶堿和地紅霉素聯(lián)合服用時(shí)，不需要調(diào)整劑量。,地紅霉素,地紅霉素具有高脂溶性，容易通過(guò)生物膜自由的從血漿透入血管外間隙而進(jìn)入組織中，其平均血漿蛋白結(jié)合率為19%，主要是同α1-糖蛋白結(jié)合。地紅霉素的組織濃度較同期血濃度高20～40倍，有效的地紅霉素治療濃度可以維持48～72h。

39、地紅霉素和其代謝產(chǎn)物紅霉胺主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，只有2%經(jīng)腎臟隨尿液排出，其平均消除半衰期為44h(20～50 h)。,地紅霉素,注意事項(xiàng)：（1）輕度肝功能不全者不需調(diào)整劑量，但由于本品主要經(jīng)肝排泄，因此應(yīng)予注意。（2）由于不能達(dá)到有效血藥濃度，不用于菌血癥患者。（3）本品片劑為腸溶衣片，不可掰開(kāi)應(yīng)用。,第三代（酮內(nèi)酯類(lèi)抗生素）,代表藥物：泰利霉素（2001）第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感菌，耐藥呼吸道病原體均有很好的活性，

40、已成為當(dāng)前抗生素新藥研究的重點(diǎn)。泰利霉素對(duì)肺炎鏈球菌有效，對(duì)耐青霉素和紅霉素細(xì)菌的抗菌作用也很強(qiáng)；對(duì)流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌、金黃色葡萄球菌亦有較高的活性。此外，泰利霉素對(duì)副流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體和軍團(tuán)菌等也有較高的抗菌活性。泰利霉素的口服生物利用度約為 57%，不影響其他藥物的吸收和利用，半衰期長(zhǎng)達(dá)10.6 h，治療CAP只需1次/d，口服給藥，患者一般耐受性好。,泰利霉素,泰利霉素最常見(jiàn)不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、

41、頭暈和嘔吐，也可引起一定程度的肝毒性反應(yīng)。肝毒性反應(yīng)的臨床癥狀主要有腹痛、發(fā)熱、腹水、黃疸和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)上升等。近期有心電圖QT間期延長(zhǎng)的個(gè)案報(bào)道，應(yīng)引起關(guān)注。 泰利霉素在臨床上主要用于治療敏感菌引起的呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎、急性上頜竇炎、慢性支氣管炎急性加劇、喉炎和扁桃體炎等。,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較,藥 名 劑量（mg) 峰濃度（ mg/l) 達(dá)峰時(shí)間（h) 清除半衰期 （h) 紅霉素 5

42、00 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 羅紅霉素 300 9.1-10.8 1.6

43、 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 地紅霉素 500 0.29 4.0 20-50,,,,在感染性疾病中的應(yīng)用,1. 紅霉素2. 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素

44、及交沙霉素3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 （1）上呼吸道感染 （2）社區(qū)獲得性肺炎 （3）小兒支原體、衣原體肺炎 （4）泌尿生殖系統(tǒng)感染 （5）皮膚軟組織感染 （6）銅綠假單胞菌生物膜(BF）相關(guān)感染 （7）分枝桿菌感染,1. 紅霉素,紅霉素作為青霉素過(guò)敏患者的替代產(chǎn)物，可用于β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中敏感菌株所致的上下呼吸道感染；敏感β溶血性鏈球菌

45、引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。軍團(tuán)菌病、衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染?？谇桓腥?、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等其他感染。常用劑量的紅霉素對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效，但近年對(duì)銅綠假單胞菌彌漫性細(xì)支氣管炎長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量紅霉素取得顯著療效。,2. 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素,16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)目前沒(méi)有新的品種用于臨床，上述老的品種主要用于革蘭陽(yáng)性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。

46、,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,品種：指1985年以來(lái)相繼開(kāi)發(fā)的羅紅霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地紅霉素（DTM）、氟紅霉素（FTM）等紅霉素的衍生物。特點(diǎn)：新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，對(duì)一般細(xì)菌引起的肺部感染作用強(qiáng)，對(duì)非典型病原體有效，對(duì)彎曲桿菌、幽門(mén)螺桿菌及鳥(niǎo)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，臨床應(yīng)用非常廣泛。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,（1）上呼吸道感染：急性細(xì)菌性咽炎、扁桃體炎、中耳炎等。（2）社區(qū)獲得性肺炎（CAP

47、）：國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用表明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)與β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)用治療CAP取得了較好的臨床療效。（3）小兒支原體、衣原體肺炎：輕癥可以口服，重癥可以靜脈給予。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,（4）泌尿生殖系統(tǒng)感染：?jiǎn)渭冃浴?fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、宮頸炎等常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)感染，支原體是主要病原菌之一。 研究表明，阿奇霉素聯(lián)用多西環(huán)素治療解脲支原體生殖道感染，效果比多西環(huán)素單用好。另有研究報(bào)道，以阿奇霉素治療女性生殖道支

48、原體感染，14天可獲得理想的效果。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,（5）皮膚軟組織感染：如痤瘡、酒渣鼻、黃水瘡等其常見(jiàn)病原菌為金葡菌、鏈球菌等。 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)上述病原體有效，能迅速滲透進(jìn)入炎性組織中，并且組織半衰期長(zhǎng)，可用于常見(jiàn)的皮膚軟組織感染。國(guó)內(nèi)外研究均表明，阿奇霉素用于酒渣鼻的治療安全、有效。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,（6）銅綠假單胞菌生物膜（BF）相關(guān)感染：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可抑制BF的主要成分多糖

49、蛋白復(fù)合物的合成酶，阻止多糖蛋白復(fù)合物形成，破壞BF結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其他抗菌藥物的滲透，起到協(xié)調(diào)抗菌作用。多項(xiàng)研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素與亞胺培南等β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)用時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可以抑制BF的形成，有利于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素透過(guò)BF，發(fā)揮殺菌作用。紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最強(qiáng)。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,（7）分枝桿菌感染：療效不確切的抗結(jié)核藥物（未被WHO推薦位MDR-

50、TB治療常規(guī)藥物）,在非感染性疾病中的應(yīng)用,1. 呼吸系統(tǒng)疾病 （1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB） （2）特發(fā)性肺纖維化（IPF） （3）支氣管哮喘 （4）支氣管擴(kuò)張2. 消化系統(tǒng)疾病 （1）胃腸動(dòng)力障礙性疾病 （2）幽門(mén)螺桿菌感染3. 心腦血管疾病及其他,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）： 是一種以?xún)煞螐浡院粑约?xì)支氣管及其周?chē)穆匝装Y為

51、特征的獨(dú)立性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、活動(dòng)后呼吸困難，常合并銅綠假單胞菌感染和慢性鼻竇炎。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物是治療本病最有效的藥物，通過(guò)其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過(guò)剩分泌，改善氣道炎癥，切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（2）特發(fā)性肺纖維化（IPF）： 是一種原因不明，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。 紅霉素具有抗炎與免疫調(diào)

52、節(jié)作用，對(duì)IPF的治療是通過(guò)抑制多形核白細(xì)胞的功能而起效。 我國(guó)2002年特發(fā)性肺纖維化治療指南建議，可以嘗試使用小劑量的紅霉素（0.25/d，長(zhǎng)期口服）進(jìn)行治療。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（3）支氣管哮喘： 是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此類(lèi)炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發(fā)生。引起持續(xù)性或潛在性氣道感染的病原體，

53、包括病毒、肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）等非典型病原體，在哮喘的發(fā)生、發(fā)展或急性加重中均可能發(fā)揮了作用。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（3）支氣管哮喘：作為治療MP和CP等非典型病原體的首選藥物，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可通過(guò)清除病原菌，從而改善氣道炎癥和緩解哮喘癥狀。 研究報(bào)道，阿奇霉素可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少粘液分泌，降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮激素樣類(lèi)抗感染的作用，治療兒童哮喘有效。 另外，大

54、環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素為CYP3A4抑制劑，可通過(guò)CYP3A4途徑減少糖皮質(zhì)激素在肝臟的代謝和排泄，從而增強(qiáng)了抗炎效應(yīng)，這對(duì)于激素依賴(lài)的哮喘患者可能具有重要的意義。同時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)還可影響長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑（如沙美特羅等）及茶堿在體內(nèi)的代謝和清除，提高了這些藥物的抗炎作用。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（4）支氣管擴(kuò)張：支氣管擴(kuò)張癥 是各種原因引起的支氣管樹(shù)的病理性、永久性擴(kuò)張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳痰，有時(shí)

55、伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功 能障礙及慢性肺源性心臟病。預(yù)防加重：紅霉素500mg po bid 或 阿奇霉素 250mg qd ╳8周,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（5）慢性阻塞性肺疾病(COPD)COPD 患者痰液中含有大量中性粒細(xì)胞及部分嗜酸性粒細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞的活化及聚集與氣道阻塞程度以及 1 秒鐘用力呼氣容積（FEV1 ）下降成正比，急性加重期時(shí)明顯上升。已有多個(gè)臨床研究關(guān)注 MA 在預(yù)防 COPD 急性加重中的作用。在我國(guó) COP

56、D 指南中沒(méi)有建議 MA作為預(yù)防急性加重的治療藥物，國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究也較少。是否在 COPD 穩(wěn)定期使用小劑量 MA 仍是一個(gè)值得爭(zhēng)議的問(wèn)題，廣泛應(yīng)用后大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥菌株出現(xiàn)仍是值得關(guān)注的問(wèn)題。,2. 消化系統(tǒng)疾病,（1）胃腸動(dòng)力障礙性疾病： 紅霉素是一種胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，當(dāng)它與胃動(dòng)素受體結(jié)合后，可加速胃腸的節(jié)律性收縮，促進(jìn)胃排空和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，增加排便總次數(shù)，且此作用不受飲食的影響。 紅霉素的這一作

57、用可廣泛用于胃腸神經(jīng)原性運(yùn)動(dòng)病，臨床上可用于治療腹部手術(shù)后胃腸道排空障礙、假性腸梗阻、胃輕癱、反流性食管炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、假性腸梗阻等。,2. 消化系統(tǒng)疾病,（2）幽門(mén)螺桿菌感染： 幽門(mén)螺桿菌是多種消化道疾病，如胃食管反流性疾病、慢性胃炎、消化性潰瘍、粘膜相關(guān)淋巴瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我國(guó)發(fā)病率較高。 克拉霉素對(duì)幽門(mén)螺桿菌有效，臨床上可用于胃鏡檢出幽門(mén)螺桿菌感染的消化性

58、潰瘍等HP感染相關(guān)疾病的治療，通常與甲硝唑、質(zhì)子泵抑制劑或者膠體鉍組成三聯(lián)療法，以根除Hp和預(yù)防十二指腸潰瘍出血等癥狀。,3. 心腦血管疾病及其他,研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測(cè)到幽門(mén)螺桿菌和肺炎衣原體，這與冠心病的發(fā)病有一定的關(guān)系。國(guó)外研究報(bào)道，對(duì)衣原體陽(yáng)性的動(dòng)脈粥樣硬化患者，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)具有良好的治療效果。另外，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還具有治療沙眼、自身免疫性血小板減少癥的作用。,β-內(nèi)酰胺類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)聯(lián)合用藥的可行性

59、分析,（1）藥物體內(nèi)分布情況不同 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)在肺組織的濃度遠(yuǎn)大于其血藥濃度，而β-內(nèi)酰胺類(lèi)則正好相反。如阿奇霉素除抑制細(xì)菌蛋白合成外，還具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，能以高于細(xì)胞外20-30倍的濃度在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，隨巨噬細(xì)胞遷移至炎癥部位后，再?gòu)木奘杉?xì)胞中釋放出來(lái)，在感染部位達(dá)到較高的濃度，發(fā)揮更好的抗菌效果。（2）作用部位不同 β-內(nèi)酰胺類(lèi)主要在細(xì)胞外液中發(fā)揮抗菌活性，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)較少，一般不適于用

60、來(lái)殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，而大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)在各類(lèi)細(xì)胞內(nèi)都有明顯蓄積，細(xì)胞內(nèi)濃度較高，可用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。,附,β-內(nèi)酰胺類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)聯(lián)合用藥的可行性分析,（3）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的免疫調(diào)節(jié)作用 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，能夠減少慢性氣道疾病患者的粘液分泌量；抑制中性粒細(xì)胞的移位、聚集，控制肺部炎癥；加速中性粒細(xì)胞的凋亡而產(chǎn)生抗炎作用，減少肺損傷；并能增加自然殺傷細(xì)胞活性、促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

61、還有一些非抗菌作用，如抑制氣道粘液分泌，降低中性粒細(xì)胞數(shù)量及活性，抑制轉(zhuǎn)錄因子活化等抗炎特性，越來(lái)越多地應(yīng)用于呼吸道感染。與β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)用能更好地發(fā)揮殺菌作用，同時(shí)可有抗炎作用。,,抗生素合理應(yīng)用,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院陳瑞玲 主任藥師,主要內(nèi)容,抗菌藥物PK/PD的概念抗菌藥物的優(yōu)化選擇特殊人群（腎功能損傷）抗菌藥物的優(yōu)化選擇,抗菌藥物合理應(yīng)用的要素,抗生素,病原菌,人體,抗菌藥物的分類(lèi),青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)其他β內(nèi)