大環(huán)內(nèi)酯類本

1、第四十章大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院藥理教研室,化學(xué)結(jié)構(gòu): 均具有14-16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán) 天然品(第一代)：紅霉素、麥迪霉素、 螺旋霉素人工半合成品：羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、 （第二代） 乙酰螺旋霉素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抗生素后效應(yīng),【抗菌作用】似青霉素 ① G+菌：金葡菌、表葡菌、鏈球菌及革蘭陽(yáng)性桿菌均有強(qiáng)大的抗菌活性；② G-菌：腦膜炎球菌、淋球菌、百日咳桿菌及布魯桿菌有

2、較強(qiáng)抗菌作用；③ 軍團(tuán)菌、彎曲桿菌亦有較強(qiáng)抗菌作用；④ 厭氧菌：但革蘭陰性厭氧桿菌如脆弱類桿菌、梭桿菌屬除外；⑤ 對(duì)螺旋體、肺炎支原體、立克次體、衣原體也有抑制作用，,【抗菌機(jī)理】 作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，阻止轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。,,【耐藥性】細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥可恢復(fù)；耐藥機(jī)制：① 改變靶位結(jié)構(gòu)： 核糖體RNA腺嘌呤甲基化是最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制；② 攝入減少

3、：細(xì)菌胞膜對(duì)藥物的通透性降低，藥物滲入菌體內(nèi)減少；③ 主動(dòng)流出增加：細(xì)菌通過(guò)主動(dòng)流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外；④ 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使紅霉素失活。,紅霉素是于1952年從紅鏈絲菌的培養(yǎng)液中提取的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為速效抑菌藥： 迅速將細(xì)菌從繁殖期轉(zhuǎn)為靜止期,紅霉素（Erythromycin）,能否與β-內(nèi)酰胺類合用??,【體內(nèi)過(guò)程】1、吸收：紅霉素為堿性不耐酸，口服用腸溶片在小腸崩解吸收，酯化物

4、制劑有相當(dāng)?shù)哪退崮芰σ嘁子谖眨?、分布：廣泛分布于各種組織及體液中，尤以膽汁中分布濃度高，但不易透過(guò)血腦屏障；3、消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄，肝功能不全者藥物排泄速度減慢。,【臨床應(yīng)用】1、替代青霉素，但不能與青霉素合用：主要用于輕、中度的耐藥金葡菌感染以及用于革蘭陽(yáng)性菌感染、放線菌病及梅毒等的治療或用于對(duì)青霉素過(guò)敏的患者；2、首選用于治療軍團(tuán)菌病、彎曲桿菌所致感染、支原體肺炎、沙眼衣原體致嬰兒肺炎和結(jié)腸炎、白喉帶菌者的。

5、,【不良反應(yīng)】1、局部刺激 ：本品刺激性大，口服可引起消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、上腹部不適及腹瀉等；靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎；2、肝損害：紅霉素酯化物引起肝損害，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等，及時(shí)停藥可恢復(fù)；3、偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎。,4、耳毒性 ：每日劑量大于4g易發(fā)生，損害耳蝸引起耳聾。5、心臟損害：靜滴過(guò)速時(shí)易引起心電圖復(fù)極異常，QT間期延長(zhǎng)，惡性心率失常及尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常

6、，可出現(xiàn)昏厥或猝死；6、過(guò)敏反應(yīng)：偶見(jiàn)藥熱、皮疹。,阿奇霉素 與紅霉素比較具有以下特點(diǎn)：① 唯一半合成的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 半衰期最長(zhǎng)② 抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)G-菌作用強(qiáng)；快速殺菌作用 ③ 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，有胃腸道反應(yīng)及偶可見(jiàn)肝功能異常與外周白細(xì)胞下降等。 主要用于呼吸道感染、衣原體引起的泌尿道感染和宮頸炎等。,克拉霉素： ① 活性強(qiáng)于紅、酸穩(wěn)定、口服易吸收、不良反應(yīng)少 ② 對(duì)G+菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺

7、炎衣原體作用最強(qiáng)。對(duì)沙眼衣原體、肺炎支原體、流感桿菌和厭氧菌作用強(qiáng)于紅霉素 ③ PAE明顯；口服吸收較紅霉素完全，不受食物影響；不良反應(yīng)發(fā)生率較 應(yīng)用：主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及皮膚軟組織感染。（非首選）,二、林可霉素類抗生素,林可霉素、克林霉素（常用） 鏈霉菌變種的發(fā)酵液中提取而得[體內(nèi)過(guò)程]※林可霉素口服吸收差，克林霉素迅速而完全※ 分布廣泛，骨組織中濃度高； 不易通過(guò)血腦屏障（炎癥時(shí)？）※

8、 肝臟代謝；主要經(jīng)膽汁和腎臟排泄,停藥后，克林霉素在腸道中的抑菌作用可持續(xù)5天，敏感菌2周,【機(jī)制】 與細(xì)菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性使肽鏈延伸受阻，抑制蛋白質(zhì)的合成,【抗菌譜】　　　譜同紅霉素，但對(duì)厭氧菌作用強(qiáng)，對(duì)肺炎支原體、腸球菌、G-桿菌無(wú)效,耐青霉素G 金黃色葡萄球菌均高度敏感；對(duì)陰性球菌，包括腦膜炎雙球菌和淋球菌也敏感；對(duì)人型支原體、沙眼衣原體敏感，對(duì)惡性瘧原蟲和弓形體也有一定作用；,【

9、臨床用途】1、敏感菌所引起的骨髓炎、呼吸系和泌尿系感染 （為金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎的首選藥 ）2、厭氧菌如脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線桿菌 引起的腹膜炎、膿腫、敗血癥等3、弓形蟲病，衣原體感染,【不良反應(yīng)】 1、胃腸道反應(yīng)（口服>注射） 2、偽膜性腸炎：難辨梭菌大量繁殖及產(chǎn)生外毒素所致（萬(wàn)古霉素或甲硝唑）,3、過(guò)敏反應(yīng),三、多肽類抗生素,萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧 對(duì)耐藥金葡菌有效[體內(nèi)過(guò)程] ※

10、 口服不吸收， 肌注引起疼痛和組織壞死， 只能靜脈給藥 ※ 分布廣泛，能通過(guò)胎盤屏障，但對(duì)血腦 和血眼屏障難通透（炎癥？） ※ 很少代謝；主要經(jīng)腎臟排泄,,【作用及用途】 阻止細(xì)胞壁的合成，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗生素?zé)o交叉感染，抗菌譜窄 1、嚴(yán)重G+感染（耐MRSA.MRES） 2、其它抗菌藥無(wú)效的厭氧菌感染 3、其他抗生素耐藥或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏而不能用 4、口服給藥

11、---偽膜性腸炎和消化道感染 【不良反應(yīng)】毒性較大 耳、腎毒性、過(guò)敏反應(yīng)（紅人綜合癥）,桿菌肽,枯草桿菌培養(yǎng)液中分離，主要成分是桿菌肽A,慢效殺菌劑,1 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中的脫磷酸化，2 損傷胞漿膜,G+,G-球菌,耐β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌； 螺旋體、放線菌也有效,口服不吸收，注射有嚴(yán)重腎損害局部涂擦用于鼻、眼和皮膚感染，具有刺激性小、過(guò)敏反應(yīng)少、不易產(chǎn)生耐藥性,謝謝！,,供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰