大環(huán)內(nèi)酯類藥物講義

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素應(yīng)用及進(jìn)展中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院感染科 趙宗珉,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MLA）是當(dāng)今藥理開發(fā)與臨床研究最為迅速與活躍一類藥物。,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素,共同藥理作用特點(diǎn)： 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是具有12-16碳內(nèi)酯環(huán)共同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。作用于細(xì)菌內(nèi)核糖體蛋白合成，為快速抑菌劑,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素,1

2、4元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅 霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、乙 酰螺旋霉素、麥迪霉素,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素,抗菌譜窄，主要作用于需氧G+球菌、軍團(tuán)菌、支原體、某些厭氧菌 不同品種間交叉耐藥堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)，故尿路感染時(shí)要堿化尿液口服給藥時(shí)不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素,5. 在前列

3、腺濃度相對(duì)較高6. 主要經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸循環(huán)7. 不易進(jìn)入血腦屏障8. 毒性低，主要為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素,細(xì)胞內(nèi)濃度>細(xì)胞外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原，如軍團(tuán)菌用于治療免疫功能不全合并隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌感染對(duì)細(xì)菌生物被膜病有抑制作用。與其他抗生素合用，治療產(chǎn)生生物被膜細(xì)菌所致的慢性感染。免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)DPB（彌漫性泛細(xì)支氣管炎）有特殊療效,紅霉素（EM）于1958年臨

4、床應(yīng)用以來，40年來一直在口服抗生素中有一定位置。 1985年以來相繼開發(fā)羅紅霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地紅霉素（DTM）、氟紅霉素（FTM）等EM的衍生物，這些藥物稱為新大環(huán)內(nèi)酯類藥物。,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,藥代動(dòng)力學(xué)改善，半衰期延長組織穿透力增強(qiáng)，口服吸收好減少不良反應(yīng)，提高病人順應(yīng)性近年來年輕患者中衣原體、支原體感染增加，院外感染者常選大環(huán)內(nèi)酯類,新大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)與紅霉素比

5、較,藥 名 劑量（mg) 峰濃度（ mg/l) 達(dá)峰時(shí)間（h) 清除半衰期 （h) 紅霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4

6、.7 羅紅霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟紅霉素 500 1.2-0.45 1-2

7、 8.0 地紅霉素 500 0.29 4.0 20-50,,,,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,羅紅霉素14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素半衰期較長肝硬化患者慎用,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,阿奇霉素15元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)G－菌的抗菌活性明顯增強(qiáng)對(duì)流感桿菌和淋球菌的抗菌活性達(dá)紅

8、 霉素的4倍以上對(duì)肺炎支原體的作用為大環(huán)內(nèi)酯類抗 生素中最強(qiáng)者半衰期長達(dá)35～48小時(shí)目前國內(nèi)肺炎球菌對(duì)阿奇霉素耐藥嚴(yán)重,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,克拉霉素14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)G＋菌的抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中 作用最強(qiáng)者對(duì)軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、溶脲脲原體的作用 在大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)不良反應(yīng)除了胃腸道反應(yīng)以外，對(duì)血管的刺 激作用強(qiáng),CTM AZM

9、 肺炎衣原體 +++ 軍團(tuán)菌 +++肺炎衣原體 +++脲原體 +++淋球菌 +++幽門螺桿菌

10、 +++鳥分支桿菌 ++弓形體 ++沙眼衣原體 +++流感嗜血桿菌 +++沙門氏菌 +++志賀氏菌 ++

11、+,治療感染性疾病AZM具有很強(qiáng)抑菌體蛋白合成作用和細(xì)胞穿透性與糞便藥物濃度。治療志賀氏菌感染急性患者與環(huán)丙沙星相當(dāng) 療效。Tribble公布試驗(yàn)，首次單劑應(yīng)用AZM治療傷寒1.0g，以后減至0.5g/d，共6天，有效率100％。,弓形體病 弓形體病在AIDS病人中發(fā)生率達(dá)3％－40％。Cacassin將CTM和乙胺嘧啶或米諾環(huán)素聯(lián)用治療弓形體腦病，使CSF弓形體數(shù)量明顯減少。,分支桿菌感染分枝桿菌寄生于細(xì)胞內(nèi)

12、呈束狀分枝生長革蘭陽性桿狀菌，熟悉的結(jié)核桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌外，近代鳥分枝桿菌、海分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等條件致病菌。 1991年Lee等發(fā)現(xiàn)CTM與RTM能直接進(jìn)入并聚集于這類細(xì)菌寄生的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。CTM與RFP有協(xié)同作用，CTM對(duì)堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌和偶發(fā)分枝桿菌抑制作用最強(qiáng)。,抗結(jié)核病新進(jìn)展難治性結(jié)核存在變異的L型細(xì)菌，CTM、AZM與EMB呈現(xiàn)協(xié)同作用。AZM、RTM與INH或RFP均有協(xié)同作用，成為

13、臨床治療多重耐藥結(jié)核桿菌感染極為有益的聯(lián)合方案。,軍團(tuán)菌感染 EM成功地治療軍團(tuán)菌病已多年，但療程＞3周。近年，AZM治療軍團(tuán)菌病有良好后續(xù)效應(yīng)。 1）首日0.5g/d頓服，0.25g/d服4天， 10－14天內(nèi)維持有效濃度。 2）0.5g/d用3天，間隔10天，可用第二個(gè)周期。 RTM：0.5-1.0g/d 5-7天 CTM：1.0g/d 均有較好療效。,,支原體感染

14、支原體（Mycoplasma）目前證明對(duì)人有致病力的有三種： 肺炎支原體（M.pneumoniae） 支原體肺炎 人型支原體（M.hominis） 盆腔炎、腎盂腎炎、前列腺炎、產(chǎn)褥熱 解脲支原體（M.ureaplasma） 非淋菌

15、性尿道炎、不孕、反復(fù)流產(chǎn)或死產(chǎn),衣原體感染衣原體（chlamydia）主要有三種對(duì)人有感染能力 肺炎衣原體（1998年正式命名TWAR） 急性呼吸道炎（肺炎、支氣管炎、咽喉炎）動(dòng)脈硬化、急性心梗、冠心病發(fā)生相關(guān)、AIDS、白血病多并發(fā)此菌感染。,沙眼衣原體（chlamydia trachomatic） 尿道炎、輸卵管炎、子官內(nèi)膜炎、副睪炎、性病淋巴內(nèi)芽腫、沙眼

16、失明我國性病沙眼衣原體抗體最高，北京達(dá)55.8％,,紅霉素的非抗菌作用進(jìn)展 近年來發(fā)現(xiàn)，紅霉素（EM）及其新衍生物對(duì)許多非細(xì)菌感染性疾病有一定作用。,1.對(duì)呼吸道上皮及免疫活性細(xì)胞作用 1984年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)對(duì)DPB具有良好療效， 與消炎無關(guān) 1）EM抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌 物減少 2）抑制中性粒細(xì)胞 呼吸道粘膜聚集

17、 降低痰液中 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的含量和活性 組織破壞減輕 3）抑制淋巴細(xì)胞增殖活化 4）具擬類固醇作用 減輕平滑肌痙攣 平喘作用,,,,,,支氣管哮喘大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有類固醇樣作用 可使氣道高反應(yīng)性明顯減輕,2. 對(duì)胃腸道動(dòng)力的影響 1986年，Tomo mosa等證實(shí)EM能刺激人的胃十二指腸運(yùn)

18、動(dòng) 抗生素中唯一嗎丁啉受體激動(dòng)劑。,,?胃輕癱和新生兒胃雍滯 Janssens用EM治療 1 型糖尿病、嚴(yán)重胃輕癱，發(fā)現(xiàn)胃對(duì)固體和液體食物排空均明顯加速。 如餐后30分鐘 0.25g tid Po 4周1療程,?返流性食管炎 EM促進(jìn)食管下端蠕動(dòng)， 改善返流性食道炎一系列癥狀。,?膽囊結(jié)石膽囊排空低下是產(chǎn)生結(jié)石的主要因素Fiorucei研究，半數(shù)

19、病人餐后膽囊排空障礙EM 促膽囊收縮 抑制膽汁淤積 防止膽汁沉淀形成泥沙樣結(jié)石,,,?老年人慢性便秘 1990年發(fā)現(xiàn)EM 對(duì)結(jié)腸糞便的轉(zhuǎn)運(yùn)具有 推進(jìn)作用 ,是便秘患者促結(jié)腸動(dòng)力劑。 0.25g q6h 連用8天， 大便次數(shù)增加。,3.紅斑性天皰瘡（PE） 紅斑性天瘡是皮膚科棘手疾病之一，病因未明可能與感

20、染相關(guān)，應(yīng)用皮質(zhì)激素療程長，撤藥困難，部分使用激素困難者可用紅霉素軟膏。,4.痤瘡痤瘡為青少年多發(fā)病，目前缺乏理想的治療藥物。1g/d口服，配合外用2－6周或1g加5％乙酯100ml 每日2－3次外涂。,5.銀屑病某種類型的銀屑病服用EM 0.3 tid，每周服4天停3天，平均用藥2周顯效。,6.逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥性 癌細(xì)胞耐藥是惡性腫瘤化療失敗主要因素，1989年Hofsli等

21、已發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為EM可與抗癌藥物競(jìng)爭性結(jié)合P－糖蛋白 抑制后者主動(dòng)排出過程 阻止抗癌藥物流出細(xì)胞 使其高濃度聚集于細(xì)胞內(nèi)。,,,,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報(bào)刊，我們能增長