大環(huán)內(nèi)酯類藥物納米混懸劑制備工藝及其顆粒構(gòu)建機(jī)理模型化研究.pdf

1、納米藥物在醫(yī)學(xué)與人類健康領(lǐng)域方面具有重要意義。納米混懸劑是一種新型給藥策略,具備常規(guī)納米藥物高溶解性、高生物利用度等優(yōu)點(diǎn),被認(rèn)為是解決難溶藥物溶解和吸收問題的最好方法之一。納米混懸劑可由介質(zhì)研磨或高壓均質(zhì)法制備,這兩種方法都已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化,但是這些方法也存在著諸如高能量輸入、藥物污染、藥物粒徑分布寬等問題。
　　 液相結(jié)晶法是構(gòu)建納微顆粒的方法之一,結(jié)晶過程中晶體的成核與生長是一個(gè)復(fù)雜的多相多組分傳熱傳質(zhì)過程,受結(jié)晶過程中溶質(zhì)與

2、溶劑、溶劑與溶劑之間相互作用力影響,納微顆粒的生長形態(tài)(晶習(xí))有很大差異。在工業(yè)結(jié)晶過程中,對(duì)晶體生長形態(tài)的預(yù)測具有顯著經(jīng)濟(jì)意義,晶體的形態(tài)對(duì)產(chǎn)品的純度、流動(dòng)性、溶解性等都會(huì)產(chǎn)生一定的影響,良好的晶習(xí)不僅能使產(chǎn)品的分離、洗滌、包裝、運(yùn)輸和儲(chǔ)藏得到不同程度的改善,還可提高收率,對(duì)于藥物來說,晶習(xí)會(huì)直接影響其分解和生物利用度以及后續(xù)制劑工藝。與納微顆粒制備研究的蓬勃發(fā)展相比,液相結(jié)晶過程中顆粒構(gòu)建機(jī)理方面的研究相對(duì)匱乏,大多還停留在實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象

3、研究和定性分析層面。
　　 本文首先進(jìn)行了液相結(jié)晶法制備大環(huán)內(nèi)酯類藥物納米混懸劑的工藝研究,隨后基于分子模擬方法,探索研究了液相結(jié)晶過程中大環(huán)內(nèi)酯類藥物顆粒的構(gòu)建機(jī)理(這里主要考察溶劑對(duì)顆粒構(gòu)建的影響),全文主要內(nèi)容如下:
　　 1.系統(tǒng)研究了液相結(jié)晶法制備大環(huán)內(nèi)酯類藥物納米混懸劑新工藝,為提高納米混懸劑穩(wěn)定性,將納米混懸劑冷凍干燥制得納米復(fù)合粉體,納米復(fù)合粉體在水中再分散可重新形成納米混懸劑。XRD和FT-IR分析表明

4、此法制備的產(chǎn)品晶型為穩(wěn)定的無定型,藥物化學(xué)組成沒有改變,納米粉體粒徑小,比表面積大,溶解度和溶出性能大幅提高,10 min已達(dá)到90％以上的溶出量。該方法成本低,工藝簡單,未使用任何有機(jī)溶劑,制備的阿奇霉素納米混懸劑是生物相容性的,可以直接用于口服或靜脈注射。
　　 2.對(duì)液相結(jié)晶過程中大環(huán)內(nèi)酯類藥物顆粒構(gòu)建機(jī)理進(jìn)行了探索性的模型化研究,為考察溶劑分子之間、溶劑與溶質(zhì)分子之間的相互作用對(duì)藥物晶習(xí)的影響,用分子模擬軟件分別建立了晶