大環(huán)內(nèi)酯類的新應(yīng)用

1、大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌外作用,,,,《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見》中華外科雜志志,2004,42:823-825. 靳桂明,董玉梅,余愛榮,等.開顱手術(shù)后顱內(nèi)感染流行病學(xué)調(diào)查的薈萃分析．中國臨床神經(jīng)外科雜志,2007,12:149-151.,藥物簡介,,抗菌作用機(jī)制,,,抗生素&免疫調(diào)節(jié)？,,14元和15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有潛在的抗炎免疫調(diào)節(jié)機(jī)能,Mechanisms of Action and Clinical A

2、pplication of Macrolides as Immunomodulatory Medications CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2010,23(3)590-615,,,感染: 細(xì)菌植入、定植、繁殖,,炎癥:炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),感 染,粘膜感染與炎癥的區(qū)別,,炎 癥,,炎癥本質(zhì)的同一性,,鼻黏膜炎癥是體液與細(xì)胞免疫機(jī)制的表達(dá) --姜泗長,,發(fā)病機(jī)制的同一性,,炎癥發(fā)生、發(fā)展

3、的兩個(gè)惡性循環(huán) --顧之燕,內(nèi)源性、外源性因素（生物性、機(jī)械性）,鼻黏膜上皮形態(tài)與功能損傷,鼻黏膜炎癥,黏膜功能損傷,通氣與引流障礙,致病微生物入侵與定植,,,,,,,,,,,,,,,炎癥類型的特殊性,,,,根據(jù)致病因素的不同，炎性細(xì)胞的成分不同。,,,細(xì)胞毒性神經(jīng)毒性,嗜酸細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放（IL-4,5GM-CSF，ECP， BP…）,,MC脫顆粒,嗜酸細(xì)胞與細(xì)胞因子進(jìn)一步產(chǎn)生與釋放,Steinke JW,et

4、al. Cysteinyl leukotriece expression in chronic hyperplastic sinusitis-nasal polyposis: importance to eosinophils and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:342-349,,組織病理的同一性,,,炎細(xì)胞浸潤、血管充血、粘膜腫脹、組織間隙水腫,呼吸道粘膜炎癥的同一性和特殊性,,,,

5、,,,,急性鼻竇炎(感染),慢性鼻竇炎(炎癥),炎癥反應(yīng)過程一致,治療目標(biāo): 抗菌,治療目標(biāo): 抗炎,炎性細(xì)胞及上皮細(xì)胞通過NF-κb活化，上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞的趨化與活化,,TNF，IFN， ECP,,IL-1，IL-6，IL-8， TGF-β, CSF等,,,,內(nèi)源性、外源性因素（生物性、機(jī)械性）,,,,,,,大環(huán)內(nèi)酯類內(nèi)外兼修雙重作用抑制細(xì)菌生長和炎癥反應(yīng),大環(huán)內(nèi)酯類,抑制炎癥因子生成,巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,

6、血單核細(xì)胞,Giamarellos-Bourboulis EJ. Int J Antimicrob Agents. 2008 Nov;32 Suppl 1:S39-43.,抑制細(xì)菌生長抑制生物被膜形成,14和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類“雙相”反應(yīng),初期表現(xiàn)為短暫的促炎效應(yīng)，在急性期激活中性粒細(xì)胞殺滅病原微生物在炎癥預(yù)激活的條件下抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，表現(xiàn)為持久的抗炎效應(yīng)，從而達(dá)到一種“重設(shè)”炎癥反應(yīng)水平,免疫調(diào)節(jié)作用，有助于減輕氣道損傷,阿奇

7、霉素選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制確保感染組織中高濃度,在感染部位釋放出阿奇霉素,阿奇霉素在吞噬細(xì)胞中濃集,吞噬細(xì)胞攜帶阿奇霉素并向感染部位運(yùn)送...,,Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Sep,,Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405

8、-16.,IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β是氣道炎癥主要炎癥因子NF-?B(炎性反應(yīng)中樞,核轉(zhuǎn)錄子)可調(diào)解500余種前炎或炎性因子的表達(dá),,Nf-kb,大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎機(jī)制,,,大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)作用,細(xì)菌感染,刺激,分化,活化,巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,中性粒細(xì)胞的聚集,彈性酶,氧自由基,內(nèi)皮細(xì)胞的損害,中性粒細(xì)胞的移行,中性粒細(xì)胞的吸附,大環(huán)內(nèi)脂類,大環(huán)內(nèi)酯類作用機(jī)制,Tamaoki J et al. Am J

9、Med. 2004;117(9A)5s-11s.,調(diào)節(jié),調(diào)節(jié),調(diào)節(jié),調(diào)節(jié),,,,,,,,,,減少中性粒細(xì)胞的粘附與趨化,,,減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的氧化作用,加速中性粒細(xì)胞的凋亡,大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,,對中性粒細(xì)胞活性和功能的影響,,對細(xì)胞因子的影響,抑制肺泡巨噬細(xì)胞、人嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 IL-8減少NF-κB表達(dá)、抑制腺樣成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 IL-8減少AM、降低NO的生成減少IL-6和G-CSF的生成抑制T淋巴細(xì)

10、胞釋放TNF- α 和IL-2,Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001; Morikawa et al, Int J AA 2002,大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,,,對其它介質(zhì)和功能的影響,抑制人白細(xì)胞前列腺素合酶如磷脂酶A2, COX-1 和COX-2 mRNA的表達(dá)，抑制前列腺素E2 的生成抑制肥大細(xì)胞活化和介質(zhì)的釋放抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤從而抑制支氣管高反應(yīng)性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行、血管生成和腫瘤生

11、長,Miyazaki et al, Pros L E F A 2003 Tatsunami et al, Anticancer Res 2001,大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,,,氣道上皮纖毛清除率的影響,通過前列腺素和c-AMP相關(guān)調(diào)節(jié)途徑增加纖毛擺動(dòng)頻率增加NO產(chǎn)生保護(hù)纖毛上皮細(xì)胞功能（膜穩(wěn)定劑）減少纖毛上皮細(xì)菌粘附,Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991;

12、Nishi et al, NKSGZ 1993;Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997,大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,,,氣道粘液的作用,調(diào)節(jié)氣道上皮氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)和氯化物分泌抑制IL-8介導(dǎo)的杯狀細(xì)胞高分泌減少人氣道上皮細(xì)胞粘液的合成分泌抑制DPB模型氣道內(nèi)粘液核蛋白（氣道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）過度合成分泌調(diào)節(jié)慢性鼻竇炎患者鼻粘液和COPD患者氣道粘液的

13、流變特性,Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001;Tamaoki et al, KZ 1996; Rhee et al, Ann Otol RL 2000,大環(huán)內(nèi)酯類藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,,大環(huán)內(nèi)酯類在氣道疾病中的應(yīng)用,,上-下呼吸道黏膜炎癥性疾病,,,,,,,,,,,,,,,,,Title,支氣管哮喘,彌漫性泛細(xì)支氣管炎

14、,支氣管擴(kuò)張,慢性鼻-鼻竇炎,AECOPD,囊性肺纖維化,,1.彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DBP）,是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管的氣道慢性炎癥性疾病，受累部位主要是呼吸性細(xì)支氣管以遠(yuǎn)的終末氣道病變呈彌漫性分布并累及呼吸性細(xì)支氣管管壁全層持續(xù)咳嗽、咳痰及活動(dòng)時(shí)呼吸困難合并有慢性副鼻竇炎或有既往史,,彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DBP）,胸部CT見兩肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)、樹芽征和細(xì)支氣管擴(kuò)張,,DPB早期被認(rèn)為是預(yù)后不良的慢性氣道感染癥2

15、0世紀(jì)70年代紅霉素前，DPB的5年生存率極低紅霉素治療后，5年生存率達(dá)到90％以上早期診斷，早期治療，改善DPB預(yù)后國人的慢性支氣管炎和支氣管擴(kuò)張的患者中可能存在一定 數(shù)量的DPB患者，提高對本病的認(rèn)識和警覺性尤其重要,大環(huán)內(nèi)酯類在DBP中應(yīng)用,,DBP用藥方案,方案一：紅霉素（EM）400mg/600mg/d。當(dāng)紅霉素治療無效或由于藥物副作用、藥物相互作用而需停用紅霉素時(shí)，可選擇：方案二：克拉霉素200mg/4

16、00mg /d； 或 羅紅霉素150mg/300mg /d； 或 阿奇霉素250mg/d注：十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對DPB治療無效,目前最長使用克拉霉素的研究來自一項(xiàng)日本的前瞻性、開放臨床研究10例DPB患者，給予克拉霉素200mg/天，治療4年治療6月后，患者肺功能與動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）顯著改善，并在隨訪期保持穩(wěn)定直到研究結(jié)束研究期無一例不良事件發(fā)生,J. Kadota et

17、 al., Respiratory Medicine (2003) 97, 844–850,大環(huán)內(nèi)酯類在DBP中應(yīng)用,,2.支氣管哮喘,由多種細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥不典型病原體感染尤其是支原體(MP) , 衣原體(CP) 、幽門螺桿菌(HP) 等感染是哮喘急性發(fā)作、難以緩解或惡化的重要原因之一 大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于支氣管哮喘：抗菌or其他,,,哮喘患者口服羅紅霉素（R

18、TM），150mg qd。服藥2月臨床癥狀改善，服藥3月支氣管的高反應(yīng)性明顯下降可能機(jī)理在于(1)調(diào)控變態(tài)反應(yīng) (2)抗氣道炎癥作用 (3)“節(jié)約類固醇”作用,范亞平.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用.國際呼吸雜志 2006,26(4):307,2.支氣管哮喘,,非重癥哮喘：大環(huán)內(nèi)酯類治療后無癥狀天數(shù)、發(fā)作持

19、續(xù)、生活質(zhì)量等顯著改善，但不能改善肺功能重癥哮喘：加用小劑量阿奇霉素治療6個(gè)月，哮喘急性加重率無顯著改變，但對中性粒細(xì)胞性重癥哮喘可能有效,2.支氣管哮喘,Koutsoubari I, et al. Effect of clarithromycin on acute asthma exacerbations in children: an open randomized study. Pediatr Allergy Immunol.

20、 2012;23(4):385-90.Brusselle GG, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomized　double-blind lacebo-controlled trial. Thorax 2013;68:322–329.,,“難治性哮喘診斷與處理專家共識”：

21、 小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（克拉霉素）對中性粒細(xì)胞性的難治哮喘有益,2.支氣管哮喘,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組,難治性哮喘診斷與處理專家共識，中華結(jié)核和呼吸雜志，2010;33(8),,40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2%AECOPD患者全因死亡率高，急性加重加速肺功能下降感染或非感染因素都可通過NF-κB、P38MAPK、PI3K等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引發(fā)細(xì)胞因子、趨化因子和炎性介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤為主

22、的炎癥反應(yīng),3.COPD急性加重（AECOPD）,Sethi S , Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med 2008;359:2355-65.,,大環(huán)內(nèi)酯類藥物減少COPD急性加重頻次，尤其是減少需要抗生素和糖皮質(zhì)激素治療的重度急性加重，縮短AECOPD病程，改善生

23、活質(zhì)量建議：阿奇霉素250mg-500mg/次，每周三次（隔日） 紅霉素125mg/次, 3次/日，或250mg/次，2次/日,Albert RK, 2011. Han MK, 2014. Seemungal TAR, 2008. Ni W, 2015,3.COPD急性加重（AECOPD）,,由多種原因引起支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，支氣管不可逆性擴(kuò)張的氣道慢性炎癥，易反復(fù)發(fā)生化膿性感染反復(fù)或持續(xù)的咳嗽、咳

24、痰、咯血為主要特點(diǎn)感染與炎癥是介導(dǎo)支擴(kuò)發(fā)生發(fā)展的主要因素,4. 支氣管擴(kuò)張,,,LasB 合 LasA 彈性酶, 外毒素A, 堿性蛋白酶, Xcp 分泌途徑,鼠李糖脂 LasB 和 LasA 彈性酶 堿性蛋白酶, 綠膿菌素, 氰化物, Xcp 分泌途徑,穩(wěn)定σ因子(RpoS),生物膜分化免疫調(diào)節(jié)活性,自身誘導(dǎo)合酶: LasI,3-oxo-C12-HSL,自身誘導(dǎo)合酶: RhlI,C4-HSL,,銅綠假單胞菌群體感應(yīng)環(huán)

25、路,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),las 系統(tǒng),rhl 系統(tǒng),,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Miller units,(x1000),阿奇霉素減少 lasI 和 rhlI的表達(dá),lasI,rhlI,大環(huán)內(nèi)酯類可抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)環(huán)路,,,,,,,高絲氨酸內(nèi)酯 (?M),,阿奇霉素對銅綠假單胞菌自身誘導(dǎo)產(chǎn)物的影響,C12,C4,大環(huán)內(nèi)酯類可抑制銅綠假單

26、胞菌群體感應(yīng)環(huán)路,,大環(huán)內(nèi)酯類治療抑制多種炎癥因子表達(dá)，抑制氣道黏液分泌提高患者的生活質(zhì)量，減少痰量，改善肺功能，降低氣道高反應(yīng)性降低患者的急性發(fā)作次數(shù),大環(huán)內(nèi)酯類治療支擴(kuò)的用法、用量、療程均不一致，且存在一定的不良反應(yīng)，目前不推薦在臨床上常規(guī)應(yīng)用,4. 支氣管擴(kuò)張,,鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失等，病程超過12周常規(guī)治療包括短程抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、鼻腔沖洗及手術(shù)治療等，但仍有超過30%患者癥狀難以控制

27、生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性CRS炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個(gè)重要的因素,5. 慢性鼻-鼻竇炎（CRS）,,生物膜的形成,組織損傷,蹭行運(yùn)動(dòng) 菌毛和鞭毛丟失群體感應(yīng),生物被膜,,,大環(huán)內(nèi)酯類改善鼻后滴漏、頭痛及咳嗽等癥狀黏液的粘稠度下降纖毛的運(yùn)動(dòng)得到改善鼻息肉縮小IL-8和其他炎癥介質(zhì)減少,Majima Y．Clinical implications of the immunomodulatory effects of macro

28、lides on sinusitis[J]．Am J Med ，2004，1 17(Suppl 9A )：20-25.,5. 鼻-鼻竇炎（CRS）,,歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)CRS和鼻息肉診療指南（EPOS 2012版）推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CRSsNP且IgE正常的患者（A級推薦），治療CRSwNP（C級推薦）中國CRS診斷和治療指南（2012年版）：14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要用于CRSsNP、常規(guī)藥物治療效果不佳、無嗜酸粒細(xì)胞

29、增多、IgE值正常、變應(yīng)原檢測陰性的非變應(yīng)性CRS推薦小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物（常規(guī)劑量的1/2）長期口服，療程不少于12周,5. 慢性鼻-鼻竇炎（CRS）,,是一種致死性常染色體隱性遺傳病，白種人多，國人僅見少量個(gè)例報(bào)道病理基礎(chǔ)是粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發(fā)感染主要表現(xiàn)為氣道阻塞和反復(fù)支氣管感染治療目標(biāo)是緩解氣道阻塞和控制感染,6. 囊性纖維化(CF),,大環(huán)內(nèi)酯類通過抑制上皮細(xì)胞氯離子通道的開放、黏液蛋白的表達(dá)，減少氣道粘

30、液分泌，改善氣道阻塞抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1的活性，減少IL-8等促炎因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用大環(huán)內(nèi)酯類降低CF患者急性加重次數(shù), 改善肺功能,6. 囊性纖維化(CF),,美國囊性纖維化委員會(huì)推薦年齡＞6歲并有銅綠假單胞菌感染的CF患者使用大環(huán)內(nèi)酯類治療英國對于傳統(tǒng)治療效果不佳的CF患者均推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物如阿奇霉素臨床上確診的CF患者，可考慮使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類，如克拉霉素250mg/d，療程2周-1年,6