大環(huán)內(nèi)酯類等

1、1,3. 對(duì)銅綠假單胞菌，下列藥物中無(wú)效的是：A 羧芐西林 B 頭孢哌酮 C 頭孢呋辛 D 頭孢他啶 E 第三代頭孢菌素4. 患者，男，11個(gè)月，患猩紅熱，首選藥物是：A 氨芐西林 B 青霉素G C 慶大霉素 D 氧氟沙星 E 頭孢曲松,2,病例討論,一對(duì)夫婦，妻子為護(hù)士。丈夫近日患感冒加重，妻子決定注射青霉素來(lái)“消炎”，經(jīng)皮試為陰性后，自行在家肌注80萬(wàn)單位。注射幾分鐘后，妻子外出買(mǎi)菜，半小時(shí)后回家發(fā)現(xiàn)丈夫死亡。經(jīng)法醫(yī)檢

2、查無(wú)外傷、中毒等。 1. 分析丈夫的死亡原因 2. 分析事故原因 3. 總結(jié)教訓(xùn),第35章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素,4,共同特點(diǎn),1. 窄譜2. 都對(duì)G+菌作用明顯,5,第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,6,是一類具有14-16元大內(nèi)酯環(huán)基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素,7,第一代：天然 紅霉素（14環(huán)）、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素（16環(huán)）第二代：半合成 阿奇霉素（15環(huán)），克拉霉素，羅紅霉素（14環(huán)

3、）第三代：半合成 泰利霉素,口服吸收差，胃腸道反應(yīng)明顯，易耐藥,口服吸收好，t1/2長(zhǎng)，不良反應(yīng)輕，不易耐藥,抗菌活性強(qiáng)，不易耐藥,分類,8,一、 抗菌譜：窄譜，與青霉素相似而略廣 G+球菌相似 G-球菌 G+桿菌 螺旋體、放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等

4、 略廣 軍團(tuán)菌 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌,,,共同特點(diǎn),9,二、抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白合成：不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體的50S亞基的靶位上，阻止肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。 細(xì)菌核糖體：70S，50S和30S亞基 哺乳動(dòng)物核糖體：80S，60S和40S亞基速效抑菌藥，高濃度－－殺菌藥,不會(huì)損傷哺乳動(dòng)物的細(xì)胞,10,,二

5、代藥物有更強(qiáng)的細(xì)胞穿透能力，還能增加粒細(xì)胞對(duì)金葡菌的吞噬作用，某些藥物還可促使細(xì)菌自溶。,11,三、耐藥性1. 機(jī)制改變靶位結(jié)構(gòu)：甲基化酶甲基化50S產(chǎn)生滅活酶：鈍化酶主動(dòng)流出增加：主動(dòng)流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少2. 特點(diǎn)：停藥數(shù)月后可恢復(fù)敏感同類不完全交叉耐藥與?-內(nèi)酰胺類無(wú)交叉耐藥,12,四、細(xì)胞內(nèi)濃度>細(xì)胞外濃度，有利于抑制細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原，如軍團(tuán)菌 五、主要用于敏感菌所

6、致呼吸道及軟組織感染 六、毒性低，主要有胃腸道反應(yīng),13,紅霉素（EM）于1958年臨床應(yīng)用以來(lái)，60年來(lái)一直在口服抗生素中有一定位置。 1985年以來(lái)相繼開(kāi)發(fā)羅紅霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地紅霉素（DTM）、氟紅霉素（FTM）等EM的衍生物，這些藥物稱為新大環(huán)內(nèi)酯類藥物。,常用藥物,14,,多種制劑,紅霉素,,口服,15,【體內(nèi)過(guò)程】1、吸收：不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽。2、分

7、布：較廣，能擴(kuò)散進(jìn)入前列腺，并聚積在巨噬細(xì)胞和肝臟。不易透過(guò)血腦屏障（腦膜炎癥時(shí)腦脊液濃度僅為血藥濃度10%左右）。3、消除：主要經(jīng)肝臟代謝 膽汁排泄——肝腸循環(huán) 5-15%原型藥物由尿排出。,整片服用，不可同服酸性飲料,16,【抗菌作用】抗菌譜與PG相似而更廣，但抗菌強(qiáng)度不如PG。1. 對(duì)需氧的G+球菌和G+桿菌強(qiáng)大抑菌。2. 對(duì)部分G-桿菌有效：百日咳桿

8、菌、流感桿菌、彎曲桿菌等，特別是肺炎軍團(tuán)菌。3. 肺炎支原體、沙眼衣原體、立克次體有效。4. 對(duì)病毒、酵母菌及真菌無(wú)效。5. 細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)。,17,軍團(tuán)菌,1976年美國(guó)建國(guó)200周年之際，一批退伍老兵在費(fèi)城“斯特拉福美景”飯店聚會(huì)，兩天后與會(huì)人員中有180多人相繼出現(xiàn)高燒、頭痛、嘔吐、咳嗽、渾身乏力等癥狀，90％的病例胸部X光片都顯示出肺炎跡象。大會(huì)總部所在賓館附近的居民中有36人也出現(xiàn)了相同癥狀。共有

9、34名患者因此死亡。醫(yī)學(xué)專家從病死者肺組織中分離出了致病病菌，稱為“軍團(tuán)菌”，也稱“退伍軍人桿菌”，此病也因此得名“軍團(tuán)病”。此后，軍團(tuán)病在全球共發(fā)生過(guò)50多次，近幾年在歐洲、美國(guó)、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)均有流行。,18,軍團(tuán)菌產(chǎn)生在自然環(huán)境中，在溫水里及潮熱的地方蔓延。人工供水系統(tǒng)（包括淋浴器、礦泉池、噴泉以及空調(diào)設(shè)備的冷卻水塔）有時(shí)也能為軍團(tuán)桿菌的大量繁殖提供生存環(huán)境。這種隱藏在空調(diào)制冷裝置中的致病菌，隨冷風(fēng)吹出浮游在空氣中，吸入

10、人體后會(huì)出現(xiàn)上呼吸道感染及發(fā)熱的癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭和腎衰竭。軍團(tuán)病是一種非常嚴(yán)重的、有時(shí)可以致命的肺炎。,19,【臨床應(yīng)用】1.耐PG的輕、中度金葡菌感染及對(duì)PG過(guò)敏的患者； 2.軍團(tuán)菌引起的肺炎3.白喉（急、慢性感染及帶菌者）4.支原體肺炎，衣原體感染如嬰兒衣原體肺炎5.百日咳帶菌者6.彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎,,首選,20,【不良反應(yīng)】毒性低微，極少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。1. 直接刺激反應(yīng)：

11、 口服——胃腸道反應(yīng)(主要） 靜滴——血栓性靜脈炎（不宜肌注）。2. 肝損害：紅霉素酯化物引起，表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等。停藥后可恢復(fù)。3. 其他：藥疹，藥熱，耳毒性，心臟毒性等。,21,1.耐酸，口服吸收較好，體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有抗菌活性的螺旋霉素。2.體外抗菌作用低于紅霉素，但其體內(nèi)作用較強(qiáng)，組織濃度較高，維持時(shí)間也較長(zhǎng)。3.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者。4.主要用于防治革蘭陽(yáng)性

12、菌引起的呼吸道和軟組織感染。,乙酰螺旋霉素,22,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（二代）,藥代動(dòng)力學(xué)改善，半衰期延長(zhǎng)組織穿透力增強(qiáng)，口服吸收好減少不良反應(yīng)，提高病人順應(yīng)性近年來(lái)年輕患者中衣原體、支原體感染增加，院外感染者常選大環(huán)內(nèi)酯類,23,新大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)與紅霉素比較,藥 名 劑量（mg) 峰濃度（ mg/l) 達(dá)峰時(shí)間（h) 清除半衰期 （h) 紅霉素 500

13、 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 羅紅霉素 300 9.1-10.8 1.6

14、 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟紅霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0 地紅霉素 500 0.29

15、 4.0 20-50,,,,24,阿奇霉素（希舒美）,25,1.耐酸，口服易吸收，分布廣，組織穿透力強(qiáng)， t1/2可達(dá)35-48h，良好的PAE。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)游離藥物濃度比血藥濃度高10-100倍。2.抗菌譜與紅霉素相似而較廣，對(duì)G-菌抗菌活性強(qiáng)，表現(xiàn)為快速殺菌作用。對(duì)肺炎衣原體的作用為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中最強(qiáng)者。3.用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及

16、泌尿生殖系感染。4.肝功能不良者，孕婦及哺乳婦女慎用。5.目前國(guó)內(nèi)肺炎球菌對(duì)阿奇霉素耐藥嚴(yán)重。,26,1.耐酸，口服易吸收，但首過(guò)消除明顯。2.分布廣泛，組織中濃度>血中濃度。3.抗菌活性>紅霉素，對(duì)需氧G+球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體抗菌活性是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)的。4.不良反應(yīng)發(fā)生率<紅霉素，耐受性好。,克拉霉素,27,1. 抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng)。 2. 血藥濃度是大

17、環(huán)內(nèi)酯類中最高。 3. 用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等。,羅紅霉素,28,1.作用機(jī)制與紅霉素相似2. 抗菌譜同紅霉素，抗菌作用強(qiáng)（對(duì)細(xì)菌核糖體的結(jié)合力較紅霉素和克拉霉素分別強(qiáng)約10倍和6倍。） 3.對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌株有效。4.臨床主要用于治療呼吸道感染，包括： 社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎、 急性上頜竇炎(AMS

18、) 、咽炎和扁桃體炎等,泰利霉素（紅霉酮）,29,第二節(jié) 林可霉素類抗生素,30,林可霉素（lincomycin，潔霉素，林肯霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素）,,,31,兩藥具有相同的抗菌譜和抗菌機(jī)制克林霉素的口服吸收、抗菌活性、臨床療效和毒性均優(yōu)于林可霉素，臨床常用。林可霉素因毒副反應(yīng)大，國(guó)外已趨于不用。,32,【體內(nèi)過(guò)程】1. 吸收：口服吸收完全。2. 分布：體內(nèi)分布廣泛，多數(shù)組織和體液中可

19、達(dá)相當(dāng)濃度，骨組織中濃度尤其高?？梢酝高^(guò)胎盤(pán)屏障，但不易過(guò)血腦屏障。3. 消除：主要在肝臟代謝，膽汁和糞便排泄。,克林霉素,33,【抗菌作用】1. 作用機(jī)制： 與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈延伸，從而抑制蛋白質(zhì)合成。（注意：與紅霉素竟?fàn)幫蛔饔貌课唬嫌卯a(chǎn)生拮抗作用。）2. 抗菌譜： 較紅霉素窄（對(duì)G-無(wú)效），對(duì)G+球菌（特別是耐PG的金葡菌）和厭氧菌作用好。,34,【臨床應(yīng)用】,1.β-內(nèi)酰胺類

20、無(wú)效或過(guò)敏的G+菌（特別是金葡菌）感染2.首選—金葡菌所致急、慢性骨髓炎、關(guān)節(jié)感染3.厭氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺膿腫等,35,1. 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉等。2. 菌群失調(diào)：長(zhǎng)期大量應(yīng)用出現(xiàn)偽膜性腸炎，可用萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素與甲硝唑治療。（林可霉素多見(jiàn)）3. 偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)（皮疹較嚴(yán)重）和肝功能異常、黃疸等。,【不良反應(yīng)】,36,37,,,38,難辨梭狀芽胞桿菌（CD），厭氧，G+。是人類正常腸

21、道菌群，對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥。幾乎所有的抗生素（除了萬(wàn)古霉素）都可誘發(fā)CD相關(guān)的腹瀉，特別是口服抗生素，特別是廣譜青霉素類、頭孢菌素類、林可霉素等的應(yīng)用，抑制了腸道內(nèi)的正常菌群，使CD大量繁殖而致病。,偽膜性腸炎（PMC）,39,好發(fā)人群：老年人、重病患者、免疫力低下以及外科大手術(shù)后等口服萬(wàn)古霉素和甲硝唑是治療PMC最有效的藥物,40,糖肽類： 萬(wàn)古霉素 去甲萬(wàn)古霉素 替考拉寧多粘菌素類：多粘菌素B、多粘菌素E（毒

22、性大，下次課介紹）桿菌肽：G+菌，不易產(chǎn)生耐藥性，但毒性大，僅作局部應(yīng)用,第三節(jié) 多肽類抗生素,41,【體內(nèi)過(guò)程】,1. 吸收：口服難吸收，肌注致劇烈疼痛及組織壞死，只能緩慢靜脈滴注。2. 分布廣，能透過(guò)胎盤(pán)屏障，不易通過(guò)血腦屏障（炎癥時(shí)有效）和血眼屏障。3. 消除：主要由腎臟排泄。,萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素,42,【抗菌作用】,1.抗菌機(jī)制抑制細(xì)胞壁粘肽前體的形成，阻礙細(xì)胞壁合成——繁殖期殺菌藥2.抗菌譜：窄譜。對(duì)G-菌和厭氧

23、菌無(wú)效對(duì)G+菌作用強(qiáng)大，尤其是MRSA、MRSE和耐PG的金葡菌。3.不易產(chǎn)生耐藥性，但是近年來(lái)，耐萬(wàn)古霉素腸球菌增多。,43,【臨床應(yīng)用】,1.不作常規(guī)使用。2.僅用于嚴(yán)重G+球菌，特別是MRSA、MRSE、耐PG金葡菌；對(duì)β-內(nèi)酰胺類過(guò)敏的嚴(yán)重葡萄球菌感染患者。3.口服用于偽膜性腸炎。,44,【不良反應(yīng)】（毒性大）,1.耳毒性：耳鳴、聽(tīng)力減退、耳聾等。2.腎毒性：蛋白尿、管型尿等。3.過(guò)敏反應(yīng)：偶見(jiàn)皮疹和過(guò)敏性休克。

24、“紅人綜合征”：快速靜注時(shí)，出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動(dòng)過(guò)速和低血壓等癥狀。4.其他：消化道反應(yīng)，金屬異味感，血栓性靜脈炎等注意：禁與有耳、腎毒性的藥物合用。腎功能不全、孕婦、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用。,45,替考拉寧（壁霉素）,化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、抗菌譜、抗菌活性和排泄途徑同萬(wàn)古霉素。脂溶性為萬(wàn)古霉素的30-100倍，t1/247小時(shí)。對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的菌株對(duì)其仍然敏感。不良反應(yīng)少，主要是注射局部疼痛。,泰拉萬(wàn)星,4

25、6,磷霉素,【種類】1993列入國(guó)家基本藥物磷霉素鈣（口服）磷霉素鈉（靜注或靜滴）,47,【藥理特點(diǎn)】1. 廣譜，快速殺菌藥（阻斷黏肽合成的第一步，使細(xì)菌細(xì)胞壁的合成受阻而導(dǎo)致死亡），但抗菌活性弱于β-內(nèi)酰胺類。2. 其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于其他抗生素，故與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。3. 體內(nèi)分布廣，可通過(guò)炎癥腦膜；單用于輕中度感染，重度感染需與其他藥物聯(lián)用。,48,4. 與其他藥物有良好的協(xié)同作用，與β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟

26、喹諾酮類聯(lián)用，既減少劑量又減輕毒副作用，且減緩耐藥菌的產(chǎn)生。5. 毒性低，無(wú)抗原性，使用安全。,49,需要注意的是：①磷霉素鈉主要經(jīng)腎排出，腎功能不全者和老年患者用藥應(yīng)注意減量。②靜脈給藥時(shí)，4g磷霉素至少溶于250ml液體中，滴速過(guò)快易引起靜脈炎。③每克磷霉素鈉鹽含0.32g鈉，所以對(duì)心功能不全、高血壓病及需要控制鈉鹽攝入量的患者在用本藥時(shí)需注意。,50,李某，男，48歲，發(fā)熱胸痛伴咳膿痰三天，急診入院。兩天前右膝腫痛，行走不

27、便。發(fā)病一周前左乳外側(cè)皮膚有一癤子，曾自行擠壓過(guò)，既往體健。 初診：敗血癥(病原菌待查)，給予氧氟沙星、先鋒Ⅳ(靜滴)，兩天后體溫仍39℃，血培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，再送血培養(yǎng)及藥敏(寒熱發(fā)作時(shí)采血)并加服紅霉素，第二次血培養(yǎng)有金葡菌生長(zhǎng)，對(duì)青霉素、鏈霉素、卡那霉素耐藥，對(duì)氧氟沙星、先鋒Ⅳ中度敏感，對(duì)頭孢曲松(菌必治)、萬(wàn)古霉素、紅霉素高度敏感。停用氧氟沙星、先鋒Ⅳ，改用菌必治，繼續(xù)口服紅霉素。,病例討論,51,入院第