抗菌藥物pkpd理論臨床應用專家共識2018

1、2018.7.31,抗菌藥物PK/PD理論臨床應用專家共識,2018,,,,,,,,,抗菌藥物藥代動力學/藥效學(PK/PD )理論對于指導臨床抗菌藥物合理應用的重要性不斷得到關(guān)注。2016年美國感染性疾病學會/美國胸科協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎(HAP/VAP)指南中，在學術(shù)界首次強調(diào)醫(yī)生不應按藥品說明書用藥，而應根據(jù)抗菌藥物的PK/PD用藥。 目前細菌耐藥迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)嚴重滯后的情況下，PK/P

2、D理論的臨床應用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一，務必給予足夠的重視。近年來關(guān)于抗菌藥物PK/PD的研究進展迅速，研究發(fā)現(xiàn)重癥感染患者與健康人的PK/PD數(shù)據(jù)明顯不同，為此國外相關(guān)指南做出了相應修改。,中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會(IDSC)聚集了國內(nèi)眾多知名專家、多學科聯(lián)合共同從事感染疾病研究與診治的學術(shù)組織，領(lǐng)銜制定并推廣了本共識。,,1,,抗菌藥物PK/PD理論相關(guān)概念,吸 收,藥代動力學,藥物從給藥部位進入

3、血循環(huán)的過程稱為吸收。影響藥物吸收的因素包括藥物解離度和脂溶性、胃排空時間、腸蠕動功能、血流量及首過效應等。濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越高，治療作用越強。與吸收相關(guān)的PK參數(shù)有生物利用度、達峰時間(Tmax)和血藥峰濃度(Cmax)等。,口服喹諾酮類和四環(huán)素類等與含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等陽離子藥物合用易形成難溶性螯合物，使上述藥物的吸收大大減少。進食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少。,分 布,藥

4、代動力學,,藥物從給藥部位進入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運稱為分布。,抗菌藥物在感染部位的濃度決定了抗菌藥物的療效及抗菌活性的持續(xù)時間。藥物對組織的穿透力與藥物的脂溶性、相對分子質(zhì)量、分子結(jié)構(gòu)和血清蛋白結(jié)合率等有關(guān)。與分布有關(guān)的PK參數(shù)有表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)和蛋白結(jié)合率(protein binding，PB)。Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度

5、。,,藥代動力學,,分 布,只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn)運，并在作用部位發(fā)揮作用。若藥物與血漿PB高，起效時間將受到顯著影響。,高PB抗菌藥物在低蛋白血癥時可能會發(fā)生顯著變化，如頭孢曲松、厄他培南、達托霉素及替考拉寧等在低蛋白血癥患者中的Vd可能增加，游離型藥物增加，藥物清除也會增加。,高：PB>70% —— 頭孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加環(huán)素（73-79）中：30%<PB<70% —

6、—萬古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52）低：PB<30% —— 氨基糖苷類、β內(nèi)酰胺類、利奈唑胺（3-32）,藥代動力學,,代 謝,藥物進入機體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物，這個過程稱為代謝。肝微粒體細胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng)是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶。因遺傳多態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營養(yǎng)),酶水平或活性的個體差異較大。該酶系統(tǒng)易受藥物的誘導或抑制。,經(jīng)CYP450代謝的抗菌藥物有紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類

7、、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、環(huán)丙沙星及異煙肼等。對CYP450有誘導作用的抗菌藥物有利福平等；對CYP450有抑制作用的抗菌藥物有氯霉素、甲硝唑、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。,藥代動力學,,排 泄,藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外。大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過肝腎雙通道排泄。腎臟疾病時因腎小球濾過或腎小管功能受損，影響抗菌藥物的消除。同樣，肝

8、臟疾病也可減弱對藥物的代謝或排泄。與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù)主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。,抗菌藥物體內(nèi)PK過程的影響因素復雜，對其是否能迅速發(fā)揮作用或維持療效應綜合判斷。掌握各種抗菌藥物PK參數(shù)對于合理用藥至關(guān)重要。,,2,,抗菌藥物主要藥效學指標,1．最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)：是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細菌生長所需的最低

9、抗菌藥物濃度。常用的測定方法有瓊脂稀釋法、微量/常量肉湯稀釋法及E－test試驗等。,2 ．最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)：是指可殺死99.9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低藥物濃度。MBC與MIC值比較接近時說明該藥可能為殺菌劑。,藥效學（PD）參數(shù),藥效學（PD）參數(shù),3．抗真菌藥物最低有效濃度(minimum effective concentratio

10、n，MEC)：在棘白菌素抗真菌藥物的抗絲狀真菌藥敏試驗中，與自然生長的菌絲形態(tài)對照，能使菌絲形成小的、圓形的、致密的形態(tài)所需的最低抗真菌藥物濃度。用以定量描述棘白菌素類對絲狀真菌的抗真菌活性。,4 ．防耐藥突變濃度(mutant prevention concentration，MPC)：是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度。當抗菌藥物濃度≥MPC時，可同時抑制敏感菌株和單次耐藥突變菌株的生長，此時病原菌必須同

11、時發(fā)生2次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)生長。MPC值可判斷抗菌藥物防細菌耐藥突變能力。,藥效學（PD）參數(shù),5．耐藥突變選擇窗(mutant selection window，MSW)：是指細菌MPC與MIC之間的濃度范圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集。常以選擇指數(shù)(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越寬，越易選擇出耐藥突變株。當治療藥物濃度高于MPC時，在保證療效的同時也能防止耐藥突變；藥物濃度如果在突變選

12、擇窗內(nèi)，即使抑制了敏感菌生長，臨床治療可能成功，但也可能導致耐藥突變。,藥效學（PD）參數(shù),6．抗生素后效應(post－antibiotic effect，PAE)PAE是抗菌藥物藥效動力學的一個重要指標，是指抗菌藥物與細菌短暫接觸后，細菌受到非致死性損傷，當藥物清除后，細菌恢復生長仍然持續(xù)受到抑制的效應。PAE的發(fā)生機制可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續(xù)發(fā)揮作用，或是在抗菌藥物打擊下細菌生理功能緩慢恢復有關(guān)。PAE在不同抗菌藥物

13、和不同細菌中差異較大，且受抗菌藥物濃度和作用時間等的影響。對于革蘭陽性菌，幾乎所有抗菌藥物都有一定的PAE；對于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長的PAE，這些藥物包括氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素類及利福平等，多數(shù)β－內(nèi)酰胺類對革蘭陰性菌表現(xiàn)為短PAE或無PAE，但碳青霉烯類對革蘭陰性菌仍有較長的PAE。,藥效學（PD）參數(shù),7．抗菌藥物后白細胞活性增強效應(post－antibiotic leukocyte e

14、nhancement，PALE)：是指在體內(nèi)抗菌藥物作用后，細菌形態(tài)發(fā)生變化，有利于增加白細胞識別趨化或吞噬活性，表現(xiàn)為體內(nèi)PAE延長，如氨基糖苷類和喹諾酮類在白細胞存在時，通常其PAE可延長一倍；但白細胞對PAE時間短的抗菌藥物，如β-內(nèi)酰胺類未見有明顯的增強效果。,8．亞抑菌濃度(Sub－MIC)效應：指細菌直接暴露于低于MIC的抗菌藥物濃度時，細菌生長仍可受到一定程度抑制的效應。,藥效學（PD）參數(shù),9．殺菌曲線(time－k

15、ill curve)：是抗菌藥物的時效曲線。以菌落計數(shù)(lgCFU/ml)對數(shù)為縱坐標，藥物作用時間為橫坐標繪制出的藥物作用時間－細菌濃度曲線，稱為殺菌曲線。,10．異質(zhì)性耐藥(hetero－resistance)：是細菌耐藥的一種特殊類型，指在體外的常規(guī)藥敏試驗中，菌群中大部分亞群敏感，但也會出現(xiàn)小部分耐藥亞群，極少數(shù)亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，即為異質(zhì)性耐藥。,藥效學（PD）參數(shù),11．抗菌藥物折點：折點是藥敏試驗中用來判斷菌株對

16、抗菌藥物的敏感性或耐藥性的界值。根據(jù)試驗方法的不同，折點可用濃度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直徑(mm)表示。通常情況下，所有藥敏試驗均需依據(jù)折點將實驗結(jié)果解釋為敏感、中介或耐藥。,12．劑量依賴性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)：在藥敏試驗中，當菌株的藥敏試驗結(jié)果位于SDD區(qū)間時，意味著該菌株的抗菌藥物治療成功率取決于藥物應用的劑量。對體外藥敏試驗結(jié)果為SDD的菌株如要達到臨床療效，有必要使

17、用一個相對高于折點規(guī)定的參考藥物的劑量(可通過使用增加劑量或高頻率給藥等方式實現(xiàn))。當藥物有多個批準的使用劑量時，建議對SDD的菌株治療采用最大允許劑量，以保證達到最高的達標概率，同時需要參照說明書和器官功能進行劑量調(diào)整。,藥效學（PD）參數(shù),13．聯(lián)合抑菌指數(shù)(fractional inhibitory concentration index, FICI)：臨床治療重度細菌感染時常需要聯(lián)合應用兩種有協(xié)同或相加作用的抗菌藥物。FICI

18、＝MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用＋MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用。當FICI≤0.5時提示協(xié)同效應，F(xiàn)ICI為0.5～1～<4為無關(guān)效應，F(xiàn)ICI≥4為拮抗效應。,14．血清殺菌效價(serum bactericidal activity, SBA)：指患者或健康人接受抗菌藥物后一定時間(一般為達到Cmax時間)采集血清，測定能抑制細菌生長的最高血清稀釋倍數(shù)，是一個能綜合反映抗菌藥物PK與PD特性的重要參數(shù)。,,3,,抗細菌藥物

19、和抗真菌藥物PK/PD的分類依據(jù)與特點,根據(jù)PK/PD 的特點分為3類,1．濃度依賴性：該類藥物對致病菌的殺菌效應和臨床療效取決于Cmax，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越強。,2．時間依賴性：該類藥物的抗菌效應與臨床療效主要與藥物和細菌接觸時間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，當血藥濃度高于致病菌MIC的4～5倍以上時，其殺菌效能幾乎達到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應不再增加。,3．

20、時間依賴性且抗菌作用時間較長： 該類藥物雖然為時間依賴性，但由于PAE或T1/2較長，使其抗菌作用持續(xù)時間延長。替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類等屬于此類。評估此類藥物的PK/PD指數(shù)主要為AUC0～24/MIC。一般推薦日劑量分2次給藥方案。,,4,,各類抗菌藥物的PK/PD特點,β-內(nèi)酰胺類,此類藥物抗菌譜廣、活性強、毒性低且品種多，是臨床上常用的重要抗菌藥物。從PK/PD角度看，這類藥物多屬于典型的時間依賴性抗菌藥

21、物，多數(shù)無或具有短的PAE，但碳青霉烯類例外。 藥效相關(guān)主要參數(shù)為游離抗菌藥物的%T>MIC（頭孢菌素類為60%～70%，青霉素類為40%～50%，碳青霉烯類為40%～50%）同一藥物對不同病原菌的%T>MIC靶值也有差異，如治療葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革蘭陰性桿菌感染。多重耐藥菌或重癥感染時，這類藥物可通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時間提高%T>MIC，達到優(yōu)化治療的目的。,氨基糖苷類,臨床上主要品種有慶大霉

22、素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類。氨基糖苷類抗菌藥物PK/PD的特點屬于濃度依賴性。預測療效的PK/PD指標主要為Cmax/MIC（比值應≥8～10）?？紤]到這類藥物的PK/PD特點和耳腎對氨基糖苷類藥物的攝取具有"飽和性"，氨基糖苷類藥物推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需的較高Cmax，同時又可減少毒性。,大環(huán)內(nèi)酯類,第一代是紅霉素及其酯類衍生物，第二代有阿奇

23、霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹紅霉素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的PK/PD特點屬于時間依賴性。因藥物不同，PAE不同。以紅霉素為代表的部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于短PAE，且T1/2短的時間依賴性，%T>MIC為預測療效的PK/PD指數(shù)。這類藥物通常需要每日多次給藥；而克拉霉素及阿奇霉素具有長PAE和長T1/2，克拉霉素對葡萄球菌和鏈球菌的PAE為4～6 h，預測療效的PK/PD指數(shù)為AUC0～24/MIC。,喹諾酮類,這類藥物的

24、抗菌譜較廣，喹諾酮類屬于有一定PAE的濃度依賴性抗菌藥物，PK/PD評價指標為AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小與這類藥物治療感染的療效、細菌清除和防耐藥突變密切相關(guān)。一般對于革蘭陰性菌，AUC0～24/MIC≥125或Cmax/MIC≥8時，可獲得良好的臨床療效和殺菌效果，并可有效減少細菌產(chǎn)生耐藥性。治療革蘭陽性菌感染所需的AUC0～24/MIC靶值為30～40。近年來，在優(yōu)化喹諾酮類藥物療效的研究中，常需評價抗菌藥

25、物在耐藥突變選擇窗中存在的時間百分比(TMSW)和MPC。與傳統(tǒng)PK/PD指數(shù)相比，TMSW和MPC在兼顧感染控制的同時，可顯示更有效地限制耐藥突變體選擇的能力。研究結(jié)果表明，TMSW<20%是預測防止出現(xiàn)耐藥的有效參數(shù)。左氧氟沙星和莫西沙星采用每日劑量一次給藥的方式，而環(huán)丙沙星由于半衰期短，不良反應有一定濃度依賴性，仍然采用每日劑量分2～3次給藥的方式。,四環(huán)素類,是快速抑菌的廣譜抗菌藥物，通過抑制肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作

26、用。主要品種有四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類屬長PAE的時間依賴性藥物，PK/PD參數(shù)是AUC0～24/MIC。治療多重耐藥鮑曼不動桿菌、全耐藥鮑曼不動桿菌感染時推薦米諾環(huán)素口服首劑200 mg，隨后50 mg ,q6 h?？诜字Z環(huán)素或靜脈滴注多西環(huán)素可與其他藥物聯(lián)用治療MRSA和MDR菌，特別是鮑曼不動桿菌引起的呼吸道感染。,甘氨酰環(huán)素類,替加環(huán)素是首個甘氨酰環(huán)類抗菌藥物，是米諾環(huán)素的衍生物，為抑菌劑。替加環(huán)素屬于時間依賴性

27、抗菌藥物，具有較長的PAE，AUC0～24 /MIC為預測替加環(huán)素臨床和微生物療效的最佳PK/PD指數(shù)，對于CAP患者，當游離藥物濃度計算的AUC0～24 /MIC ≥12.8時可取得較好療效。目前說明書推薦的劑量對于復雜性成人腹腔感染中大多數(shù)MIC≤0.5 mg/L的革蘭陰性桿菌可達到其PD的靶值，但該劑量對某些MIC>1 mg/L的多藥耐藥革蘭陰性菌，如鮑曼不動桿菌引起的嚴重感染較難達標。提高替加環(huán)素給藥劑

28、量，即首劑給藥200 mg，之后100 mg，q12 h，可提高重癥感染的臨床和微生物療效。因此，對于低蛋白血癥患者、嚴重感染、MDR或XDR革蘭陰性菌感染的患者，建議替加環(huán)素的給藥方案的負荷劑量為200 mg，維持劑量為100 mg，q12 h，但應注意劑量增高帶來的不良反應。,噁唑烷酮類,,,主要有利奈唑胺和特地唑胺，對包括MRSA、萬古霉素耐藥腸球菌和青霉素耐藥肺炎鏈球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌有強大的抗菌活性。其抗菌作用機制的獨特之處是

29、與50S亞基結(jié)合阻斷70S起始復合物形成。噁唑烷酮類為時間依賴性且具有長PAE特點的藥物，其PK/PD指數(shù)為AUC0～24/MIC。,特地唑胺與利奈唑胺相同，對肺上皮細胞襯液和肺泡巨噬細胞具有良好的滲透性，可有效用于肺炎的治療。,糖肽類,通過抑制細胞壁合成發(fā)揮抗菌作用。我國應用的產(chǎn)品有萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。主要用于革蘭陽性菌，尤其是MRSA引起的各種感染。本類藥物為具有長PAE的時間依賴性殺菌劑，其PK/PD評價指數(shù)為AUC