pkpd與抗菌藥物的合理使用

1、PK/PD與抗菌藥物的合理使用,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江 蘇 省 人 民 醫(yī) 院羅 璨,,細菌耐藥現(xiàn)狀,,PK/PD概述,,各類抗菌藥物的PK/PD研究,主要內(nèi)容,2,,總結(jié),感染變化,耐藥菌感染增加 G- : 腸桿菌科ESBLs增加，葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥增加 (銅綠、不動、產(chǎn)堿…) G＋: MRSA / MRSE，PISP，腸球菌 混合感染多 真菌感染增加,4,MRSA 在中國 - 臨床分離

2、率顯著增高,全國MRSA/MRCNS監(jiān)測結(jié)果1-3,上海地區(qū)MRSA/MRCNS監(jiān)測結(jié)果4,1.李家泰等。中華醫(yī)學(xué)雜志，2001;81(1):8-16。2.李家泰等。中華醫(yī)學(xué)雜志，2003;83(5):365-374。3.李家泰等。中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2005;28(3):254-265。4.朱德妹等。中華傳染病雜志，2004;22(3):154-159。5.朱德妹等。中國感染與化療雜志雜志，2006;6(6):371-376,98-

3、99,00-01,02-03,臨床分離率(%),80年代前,85-86年,2000年,2002年,90年代,(年),,,MRSA,2005年,醫(yī)院獲得性感染,社區(qū)獲得性感染,臨床分離率(%),,,MSSA(1495株)與MRSA(1916株)的耐藥率（%）,,中國CHINET（2008）,,,,,,,產(chǎn)ESBLs菌大問題,中國產(chǎn)ESBLs菌耐藥問題形式嚴峻，尤以大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌為重對第1、2、3代頭孢菌素均耐藥導(dǎo)致的是醫(yī)院難

4、治性感染，以肺部、泌尿系、腹盆腔感染多見 導(dǎo)致的原因是大量使用對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的頭孢類,,,,,,,,銅綠假單胞菌2006～2008年耐藥趨勢,,中國CHINET,,鮑曼不動桿菌2006～2008年耐藥趨勢,中國CHINET,選擇哪種抗菌藥物 感染部位的常見病原學(xué) 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理

5、狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,經(jīng)驗性抗感染治療－合理使用藥物,,細菌耐藥現(xiàn)狀,,PK/PD概述,,各類抗菌藥物的PK/PD研究,主要內(nèi)容,總結(jié),,16,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,9.5,9.5,9.5,8.5,8.5,8.5,7.5,7.5,7.5,6.5,6.5,6.5,Control1/4MICMIC4MIC16MIC64MIC,5.5,5.5,5.5,,4.5,4.5,4.5,3.5,3.5,3.5,2.5,2.5,2.5,1.5,0 2 4 6,1.5,0 2 4 6,1.5,0 2 4

8、 6 8,,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,,,Time (h),Log10cfu /ml,不同MIC妥布霉素、環(huán)丙沙星及替卡西林對銅綠假單胞菌的殺菌曲線,,,Zhanel GG, et al. A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections [J]. Drugs, 2002

9、, 62(1)∶13-59,PK/PD體外研究,,,W.A. Craing. Diag Microbiol Infect 1995,18,抗菌藥物的P K/P D分類,,,0,Concentration,,Time (hours),AUC = Area under the concentration–time curveCmax = Maximum plasma concentration,PK/PD參數(shù),,濃度依賴性抗菌藥物的評價指

10、標,時間依賴性抗菌藥物的評價指標,,,,,細菌耐藥現(xiàn)狀,,PK/PD概述,,各類抗菌藥物的PK/PD研究,主要內(nèi)容,總結(jié),,,0,Concentration,,Time (hours),Cmax = Maximum plasma concentration,一、氨基糖苷類：Cmax/MIC,Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629,Probability of

11、resolution (%),,First Cmax:MIC ?10 gives ?90% probability of WBC and temperature resolution,Probability of temperature resolution by Day 7,Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7,0,0,20,40,60,80

12、,100,5,10,25,30,,,,,,,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,First Cmax:MIC,氨基糖苷: Cmax/MIC 與CAP治療反應(yīng),,,,,Once-daily regimen,,Conventional (three-times daily regimen),Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655,Concentrat

13、ion (mg/L),0,8,14,,,,,4,,6,,10,,12,,Time (hours),0,,12,,24,20,,4,,8,,16,,,,,,,,,,2,氨基糖苷: QD與TID給藥,MIC,,,0,Concentration,,Time (hours),AUC = Area under the concentration–time curve,二、喹諾酮類：AUC/MIC,Forrest et al. Antimicrob

14、 Agents Chemother 1993;37:1073–1081,Patients cured (%),0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,0–62.5,62.5–125,125–250,250–500,>500,AUC/MIC,Clinical,Microbiological,,,,氟喹諾酮: AUC/MIC 與CAP治療反應(yīng),,氟喹諾酮最佳AUIC（AUC/MIC）,30,125,G+,G-,0,5

15、,10,15,20,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,提高AUIC可以減少耐藥,敏感率（%）,AUIC≥100,AUIC<100,day,107例急性社區(qū)獲得性呼吸道感染，使用5種方案（頭孢甲肟、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、頭孢他啶+妥布霉素，環(huán)丙沙星+哌拉西林）,Thomas KL et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:521–527,Baquero & Ne

16、gri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),,,,Grant & Nicolau. Antibiotics for Clinicians 1999;3(Suppl. 1):21–28,AUC/MIC,0,100,20

17、0,300,400,,,,,,,Ciprofloxacin750 mg,Levofloxacin500 mg,Gatifloxacin400 mg,Moxifloxacin400 mg,不同氟喹諾酮對肺炎球菌 AUC/MIC,氟喹諾酮給藥方案優(yōu)化,提高療效：推薦每日一次給藥Cmax/MIC ? 8-1024-h AUC/MIC(AUIC) G-: AUIC >100-125 G+: AUIC >3

18、0-40防止耐藥Cmax >MPC爭取較高的 AUIC,三、β-內(nèi)酰胺類：T>MIC,,0,Concentration,,Time (hours),Walker et al. ICAAC 1994 [Abstr. A-91],Change in log10 CFU/thigh over 24 h,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、-3,-2,2,,,,-1,,0,,1,,Escherichia coli,Pseudomonas aeruginosa,,,,,,,0,,80,,T>MIC (% of 24-h period),60,,40,,20,,0,,80,,60,,40,,20,,,Carbapenem pharmacodynamics:relationship between T>MIC and efficacy,,,Required %T&

20、gt;MIC for cidal:~ 40% for carbapenems~ 50% for penicillins ~70% for cephalosporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,Required %T>MIC for static －20% for carbapenems －30% for pe

21、nicillins －40% for cephalosporins,?-lactam:optimal T>MIC?,Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:2209–2215,Concentration (µg/mL),0,0.1,1,10,100,,,,,,,4,,8,,6,,2,,Time (hours),,,MIC = 2 µg/mL; 60%

22、 T>MIC,MIC = 4 µg/mL; 46% T>MIC,,1 g tid給藥的蒙特卡羅模擬,,MIC = 8 µg/mL; MIC,β-內(nèi)酰胺類屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與T>MIC密切相關(guān)，要求T>MIC至少達到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的β-內(nèi)酰胺類，對重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的T>MIC優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的

23、給藥方式加大劑量：受腎功能限制可能需要調(diào)整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉(zhuǎn)為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長滴注時間,,,,,S. aureus,MIC,0.1,10,100,1000,,,,,1,,Concentration (µg/mL),0,,12,,24,,20,,4,,8,,16,,,Time (hours),,,頭孢他啶：1 g / 2 g tid的比較,指南推薦用法 (2011 NCCN),,,指南推薦用法 (200

24、5 ATS HAP/VAP/HCAP),,HAP,指南推薦用法(2008加拿大指南 HAP/VAP),VAP,,,,,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,,MIC,,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration

25、(mcg/mL),Time (h),,Rapid Infusion (30 min),美羅培南：延長滴注時間治療多耐洋蔥伯克霍爾德菌,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),,,,,,,,0,8,16,24,32,40,,,,,,0.1,1,10,100,,MIC = 16 mcg/mL,T>MIC exposure was

26、 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,,Aryun Kim et al., Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Continuous In

27、fusion? PHARMACOTHERAPY Volume 27, Number 11, 2007,美國康涅狄格州Hartford醫(yī)院的研究結(jié)果,背景：針對470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果目的：計算達到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳給藥方式,P=0.04,間斷輸注組：特治星3.375g q4h或q6h 30分鐘輸注N=41延長輸注組：特治星3.375g q8h 4h輸注N=38,Thomas

28、P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63,美國紐約Albany醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果,降低重癥患者死亡率

29、,192例銅綠假單胞菌感染患者,四、大環(huán)內(nèi)酯類,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。,五、糖肽類,(a)在萬古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC對 S. aureusATCC29213 的KCs. (b)在萬古霉素2, 

30、;4, 8, 16和64倍MIC對 S. epidermidisATCC29886 的KCs 結(jié)果提示萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物 。,,,,,,,,,,圖：LINEZOLID治療大鼠股部肺炎鏈球菌感染PK/PD參數(shù)與細菌學(xué)療效關(guān)系可見LINEZOLID T>MIC％與細菌學(xué)療效相關(guān)系數(shù)最高為84％，當T>MIC％為40％即可達到良好的細菌學(xué)療效。,六、利奈唑胺,新型甘氨

31、酰四環(huán)素：增強了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機制,,,在9 位上增加甘氨酰氨基,1、產(chǎn)品說明書。2、Zhanel GG et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,七、替加環(huán)素,替加環(huán)素藥代動力學(xué)特性—抗生素后效應(yīng)(PAE),替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE，因此，AUC/MIC也可作為其PK/PD

32、的次要評價參數(shù),43Dilip Nathwani。 Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192,對肺炎鏈球菌PAE為8.9h,1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示， 替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h,1,1,

33、2,替加環(huán)素PK/PD研究結(jié)果的局限性,僅有體外研究和動物實驗動物實驗：粒缺小鼠大腿感染模型半衰期不同：人類為40h，小鼠僅1-2h人類為線性藥代動力學(xué)，小鼠為非線性藥代動力學(xué)體外實驗：組織濃度較高，血藥濃度不能代替組織濃度,小 結(jié),合理使用抗菌藥物，應(yīng)根據(jù)PK/PD優(yōu)化給藥濃度依賴性抗菌藥物推薦QD給藥時間依賴性抗菌藥物推薦一日多次給藥，尤其是半衰期短的β-內(nèi)酰胺類，如大多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類重癥感染/多重耐藥菌感染，