淺談抗菌藥物的pkpd

1、抗菌藥物應(yīng)用之難點(diǎn),抗菌藥物作用的靶點(diǎn)是細(xì)菌但同時(shí)需考慮患者的因素抗菌藥物的使用是臨床最困難的用藥決策,細(xì) 菌,人 體,,,,,,,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗菌藥物,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)

2、（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 　過(guò)去對(duì)PK與PD多是分割看待，目前更多關(guān)注PK/PD研究工作，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,,,,ADME過(guò)程,,除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，任何藥物在體內(nèi)均有ADME過(guò)程，抗菌藥物也不例外。,吸收,分布,代謝,清除,,這四參數(shù)決定了抗菌藥物以何種速度、何種濃度到達(dá)靶器官，以及在靶器官中出現(xiàn)和保留時(shí)間。,,,吸收,分布,清除,代謝,藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)

3、程靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程,多數(shù)藥物經(jīng)腎排泄，因此受腎功能的影響與其它競(jìng)爭(zhēng)腎清除通路的藥物發(fā)生相互作用,分布是進(jìn)入血循環(huán)的藥物離開血液進(jìn)入組織的過(guò)程,藥物化學(xué)轉(zhuǎn)化成其他形式化合物主,要在肝臟進(jìn)行結(jié)果：失活、活化或產(chǎn)生新的毒性,,,,,A,D,E,M,,,,GI Absorption,,Blood,,Renalexcretion,,Pharmacokinetics,Extracellular compartment of tiss

4、ues,Oral ingestion,,PharmacokineticsConcentration vs Time,,,,From PK to PD,Conc.,Time,,PharmacodynamicsEffet vs Concentration,,,Effect,Conc.,,,PK/PDEffect vs Time,,,Effect,Time,,,,,AUC/MIC(AUIC)、Cmax /MIC、 T > MIC,

5、,,,AUC/MIC(AUIC) ------指在血藥濃度時(shí)間曲線圖中MIC以上的AUC部分。,Cmax /MIC ------抗菌藥物血藥峰濃度（Cmax）與最低抑菌濃度（MIC）的比值。,T > MIC ------表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間。,PK/PD結(jié)合模型能描述和預(yù)測(cè)一定劑量方案下藥物的效應(yīng)時(shí)間過(guò)程，科學(xué)的揭示藥物劑量、相應(yīng)時(shí)間與機(jī)體的效應(yīng)關(guān)系,,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（

6、μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。,時(shí)間依賴性抗菌藥物,,時(shí)間依賴性抗菌藥物,β-

7、內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（% of dose interval）用time>MIC%表示，%time>MIC若?40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果%time>MIC若?60%-70%表示殺菌效果很滿意,,%

8、T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,,T>MIC與療效的關(guān)系,對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物， %T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎， %T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis

9、 1996,25: 213-217,,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高：,時(shí)間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,,濃度依賴性抗生素,對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)

10、提高臨床療效。但在這類藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。,,,,time,Effect,PK/PD,,,,,濃度依賴性抗菌藥物,喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評(píng)價(jià)本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：AUC/MIC（AUIC）?125 喹諾酮類 或Peak/MIC ? 10-12.5Cmax/MIC

11、 氨基糖苷類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,喹諾酮類抗生素的AUIC與臨床療效的關(guān)系,,,,,,Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28,肺炎鏈球菌AUC/MIC,,MIC對(duì)抗生素PD的影響,細(xì)菌的耐藥性改變明顯影響抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而影響抗菌藥物療效。 MIC升高

12、時(shí)： 時(shí)間依賴性抗菌藥物的血藥濃度高于MIC的時(shí)間將明顯縮短； 濃度依賴性的抗菌藥物的Cmax/MIC或AUIC也明顯降低。,,1．時(shí)間依賴性抗生素 血藥濃度高于MIC的時(shí)間直接受MIC的影響。例如，銅綠假單胞菌對(duì)氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC為8.0?g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375g iv q4h給藥時(shí)，血藥濃度高于MIC的時(shí)間達(dá)到100%。當(dāng)銅綠假單胞菌的耐藥性增

13、加，對(duì)氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的MIC提高到16.0?g/ml時(shí)，則血藥濃度高于MIC的時(shí)間也明顯降低到50%?？梢?，MIC水平是影響時(shí)間依賴性抗生素血藥濃度高于MIC時(shí)間的重要因素。,,2．濃度依賴性抗生素MIC水平明顯影響AUIC。Drusano等觀察了氟喹諾酮類抗生素lomefloxacin對(duì)注射致死量銅綠假單孢菌大鼠的生存率的影響，銅綠假單孢菌的MIC分別為1、4、8mg/L，結(jié)果顯示采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的lomefloxacin(80

14、mg/kg)治療時(shí)，隨細(xì)菌MIC升高，盡管AUC不變，但動(dòng)物的生存率明顯降低，依次為62%、16%和0%。進(jìn)一步將MIC 1mg/L組動(dòng)物抗生素用量降低到20mg/kg，則該組動(dòng)物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC/MIC與MIC 4mg/L組(80mg/kg抗生素治療)類似，結(jié)果這兩組動(dòng)物的生存率類似(13%和16%)。說(shuō)明藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠更為直接的準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)抗生素的療效。,,不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同（見下表）。對(duì)于敏感的

15、流感嗜血桿菌和大腸桿菌，不同的環(huán)丙沙星給藥劑量，AUIC均遠(yuǎn)高于125，細(xì)菌可被快速有效清除。肺炎克雷伯桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的AUIC也高于125，應(yīng)用環(huán)丙沙星也有效。沙雷氏菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的MIC較高，環(huán)丙沙星300mg q12h和400mg q12h靜脈給藥，AUIC均低于125。必須將環(huán)丙沙星劑量增加到400mg q6h，AUIC才能達(dá)到或接近臨界值。可見，不同的MIC，AUIC也不同，療效可能也不一致。,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不同給藥劑量和不同致病菌對(duì)環(huán)丙沙星（iv）AUIC的影響,,,,10億中有2個(gè),10億中有200個(gè),10億中有20000個(gè),耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥突變株,在自身免疫系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染被清除,,MPC,,耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,,,,MPC 是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC 4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)在達(dá)到清除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生,Hansen GT et al. An

18、timicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,,MPC-防細(xì)菌變異濃度,突變選擇窗口 (MSW),敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,,抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)分類MIC對(duì)抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)的影響藥效動(dòng)力學(xué)與防止細(xì)菌耐藥藥效動(dòng)力學(xué)導(dǎo)向的抗菌藥物的應(yīng)用,,1、時(shí)間依賴性抗生素,藥效動(dòng)力學(xué)特征決定了小劑量均勻分次給藥、甚至持續(xù)給藥是時(shí)間依賴性抗生素的最佳給藥方法。(

19、1)小劑量均勻分次給藥：血藥峰值濃度較低，但血藥濃度高于MIC的時(shí)間將明顯延長(zhǎng)，可明顯提高時(shí)間依賴性抗生素的療效。一般情況下，青霉素或頭孢菌素大劑量qd給藥方法的血藥峰值濃度高，但血藥濃度高于MIC的時(shí)間較短，療效難以保證，因此，均需分次給藥。當(dāng)然，由于頭孢三嗪的t1/2較長(zhǎng)，24h給藥一次后，在下次給藥前血藥濃度仍可高于MIC，因此，時(shí)間依賴性抗生素中，頭孢三嗪可qd給藥，其它抗生素均應(yīng)分次均勻給藥。,,(2)持續(xù)靜脈給藥：是提高時(shí)

20、間依賴性抗生素血藥濃度高于MIC時(shí)間的重要手段，同時(shí)也可降低昂貴抗生素的用量。 頭孢他定常規(guī)1g q12h靜脈給藥時(shí)，若細(xì)菌的MIC = 8mg/L，則血藥濃度高于MIC的時(shí)間僅占給藥間隔(12h)的37%。要使頭孢他定血藥濃度高于MIC的時(shí)間大于40%，按常規(guī)的方法，則需增加給藥劑量。 采用頭孢他定1g q8h給藥時(shí)，血藥濃度高于MIC的時(shí)間可達(dá)到61%。雖然可獲得滿意療效，但頭孢他定的藥物劑量增加了1

21、g。如果將2g頭孢他定24h持續(xù)靜脈泵入，則在24h中血藥濃度均高于MIC，即血藥濃度高于MIC的時(shí)間達(dá)到100%(見下表)。顯然，持續(xù)靜脈給藥可獲得更好的療效，并可減少藥物用量。,,1、時(shí)間依賴性抗生素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CI為持續(xù)泵入(continuous infusion),,頭孢他定分次與持續(xù)給藥對(duì)血藥濃度高于MIC時(shí)間的影響（12 例健康志愿者試驗(yàn)）,,β-內(nèi)酰胺類：T>MIC,,0,Concentra

22、tion,,Time (hours),,Required %T>MIC for cidal:~ 40% for carbapenems~ 50% for penicillins ~70% for cephalosporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,Required %T>MIC for static －20% for

23、 carbapenems －30% for penicillins －40% for cephalosporins,?-lactam:optimal T>MIC?,Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:2209–2215,Concentration (µg/mL),0,0.1,1,10,100,,,,,,,4,,8,,6,,2,,Time (

24、hours),,,MIC = 2 µg/mL; 60% T>MIC,MIC = 4 µg/mL; 46% T>MIC,,1 g tid給藥的蒙特卡羅模擬,,,,,,S. aureus,MIC,0.1,10,100,1000,,,,,1,,Concentration (µg/mL),0,,12,,24,,20,,4,,8,,16,,,Time (hours),,,頭孢他啶：1 g / 2 g ti

25、d的比較,,,指南推薦用法 (2011 NCCN),,,,指南推薦用法 (2005 ATS HAP/VAP/HCAP),,,HAP,指南推薦用法(2008加拿大指南 HAP/VAP),VAP,,,,,,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,,MIC,,0

26、,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),,Rapid Infusion (30 min),,β-內(nèi)酰胺類屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與T>MIC密切相關(guān)，要求T>MIC至少達(dá)到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的β-內(nèi)酰胺類，對(duì)重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的T>MIC優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的給藥方式

27、加大劑量：受腎功能限制可能需要調(diào)整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉(zhuǎn)為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長(zhǎng)滴注時(shí)間,,2、濃度依賴性抗生素,濃度依賴性抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法。（1）氨基糖甙類抗生素（2）喹喏酮類抗生素,,氨基糖甙類抗生素,以往認(rèn)為，氨基糖甙類抗生素的腎毒性和耳毒性主要與藥物Cmax有關(guān)，因此，往往采用1日2次（bid）或1日3次（tid）的給藥方法。目前認(rèn)為，氨基糖甙類的殺菌作用

28、與Cmax正相關(guān)，而毒性與谷濃度有關(guān)。因此，采用qd給藥方式可能更為合理。不僅能提高峰值濃度，還能夠明顯降低谷濃度，從而提高療效，降低毒副作用。Prins觀察了67例感染患者隨機(jī)給予慶大霉素24萬(wàn)單位qd或8萬(wàn)單位tid，比較兩種給藥方法的療效和副作用。結(jié)果顯示qd組的血藥峰濃度是tid組的2倍，而qd組血藥谷濃度是tid組的一半。從臨床療效來(lái)看，qd組91%臨床有效，而tid組僅78%有效。同時(shí)觀察慶大霉素的腎毒性，結(jié)果qd組5%出

29、現(xiàn)腎毒性，而tid組24%患者出現(xiàn)腎毒性。因此，對(duì)于氨基糖甙類抗生素的應(yīng)用，根據(jù)藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征，應(yīng)盡量提高峰值濃度，降低谷濃度，達(dá)到提高療效，降低毒副作用的目的。另外，監(jiān)測(cè)峰濃度和谷濃度都是有必要的。,,,0,Concentration,,Time (hours),Cmax = Maximum plasma concentration,氨基糖苷類：Cmax/MIC,,,,,Once-daily regimen,,Conve

30、ntional (three-times daily regimen),Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655,Concentration (mg/L),0,8,14,,,,,4,,6,,10,,12,,Time (hours),0,,12,,24,20,,4,,8,,16,,,,,,,,,,2,氨基糖苷: QD與TID給藥,MIC,,,,0,Concentr

31、ation,,Time (hours),AUC = Area under the concentration–time curve,喹諾酮類：AUC/MIC,,氟喹諾酮最佳AUIC（AUC/MIC）,30,125,G+,G-,,氟喹諾酮給藥方案優(yōu)化,提高療效：推薦每日一次給藥Cmax/MIC ? 8-1024-h AUC/MIC(AUIC) G-: AUIC >100-125 G+: AUIC >30-

32、40防止耐藥Cmax >MPC爭(zhēng)取較高的 AUIC,,每日1次的給藥方法并不適合于所有的喹喏酮類抗生素。喹喏酮類藥物應(yīng)用劑量過(guò)高時(shí)，易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，因此，喹喏酮類抗生素的最佳給藥方式是采用分次給藥，或與聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素。,喹喏酮類抗生素,,大環(huán)內(nèi)酯類,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時(shí)間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類