pkpd在抗菌藥物應(yīng)用中的指導(dǎo)作用

1、PK／PD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用,2,抗菌藥物應(yīng)用的基本原則,1、診斷為細菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物2、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物3、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥4、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,3,按照抗菌藥物的PK/PD原理制訂給藥方案,抗菌藥物的作用對象為病原微生物，抗菌藥物治療感染性疾病是藥物殺滅病原微生物的過程抗菌藥物能

2、否起到治療作用取決于抗菌藥的抗菌活性，通常以最低抑菌或殺菌濃度 （MIC, MBC）表示細菌對藥物的暴露（drug exposure）情況，常用指標有血藥峰濃度(Cmax)、藥時曲線下面積(AUC)及血藥濃度維持時間,藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）概念,藥動學(xué) (PK，pharmacokineties )主要研究藥物在體內(nèi)的分布、代謝或生物轉(zhuǎn)化、吸收和排泄。和藥效學(xué) ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究藥物

3、對臨床疾病的效果以及藥物劑量對治療效果的影響。,研究的是體內(nèi)藥物濃度的持續(xù)時間,研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系,抗菌藥物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效應(yīng)）,PD 參數(shù),MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌濃度）：抑制細菌生長所需抗菌藥物的最低濃度。MIC50和MIC90：某種抗菌藥物抑制50%和90%受試菌株生長所需的MIC。PAE（Postant

4、ibiotic effect，抗生素后效應(yīng)）：抗菌藥物與細菌短暫接觸后，在一定時間內(nèi)仍然對細菌生長產(chǎn)生持續(xù)抑制作用。,這些指標能夠反映藥物的抗菌活性，但是在臨床實際中體內(nèi)的抗菌濃度是動態(tài)變化的，這些參數(shù)并不能體現(xiàn)殺菌作用和抗菌濃度變化的相關(guān)性。,PK/PD參數(shù),PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC %T>MIC,,,PK／PD是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病原體--人體--藥物三者之間相互

5、關(guān)系。,8,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,殺菌曲線下面積（AUBC),AUBC (The area under the bactericidal curve)多劑穩(wěn)態(tài)時0-24h的AUBC(AUBC 0-24h)fAUBC:藥物游離部分,AUC/MIC,MIC (mg/L, μ

6、g/mL) : NCCLS或BSAC MIC結(jié)果在培養(yǎng)后18～24 h 讀取AUC (mg.h/L, μg.h/mL) :根據(jù)梯形法或劑量、清除率和生物利用度計算多劑穩(wěn)態(tài)時0-24h的AUC(AUC 0-24h)單劑時0-∞的AUC (AUC 0-∞)fAUC:游離部分藥物（同類藥物比較）,Time ＞MIC,T＞MIC ：在穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)情況下藥物濃度超過MIC的時間占24h給藥間隔百分率如給藥間隔超過24h，

7、必須明確注明如給藥途徑為口服，應(yīng)考慮吸收相期間低于 MIC的時間段游離藥物部分：fT>MIC單位：%,Cmax/MIC,Cmax/MICCmax (mg/L, μg/mL) 應(yīng)說明樣本量、給藥途徑、計算方法（實測、估算）以及和感染部位的關(guān)系。 如果為分布相時測得濃度, 特別明確分布相和消除相一般情況下，只要取樣正確，血管外給藥獲得的峰濃度與理論峰濃度相似游離藥物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.,防突變濃

8、度MPC/突變選擇窗MSW,防突變濃度（Mutation prevention concentration，MPC) 定義：防止耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度。突變選擇窗(Mutant selection window, MSW) 定義: 對受試菌的MIC和MPC間濃度范圍。治療藥物濃度＞MPC時可限制突變耐藥株產(chǎn)生在此范圍內(nèi)，耐藥菌株可以被選擇性富集。MSW越寬，越容易出現(xiàn)耐藥菌株；反之，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥

9、菌株的可能性越小。,喹諾酮類：耐藥菌出現(xiàn)與藥物動態(tài),突變選擇窗MSW,防突變濃度,防突變濃度,抗菌藥物PK/PD分類,時間依賴性抗菌藥物（短PAE）時間依賴性抗菌藥物（長PAE）濃度依賴性抗菌藥物,時間依賴性抗菌藥物,要清除病原菌，治療藥物 濃度必須維持在MIC以上( %T＞MIC )，維持的時間即濃度在 MIC以上的時間甚為關(guān)鍵時間依賴性抗菌藥物的濃度，在達到 MIC的4～5倍時殺菌作用最好，這時濃度達到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)

10、上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加?？紤]的關(guān)鍵是：血藥濃度高于MIC的時間的臨界值。在一般情 況下，在臨床上，當40％～60％時間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時，藥物的療效達到最佳。,時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物,其特點是對濃度殺菌依賴很小，具有時間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE ( 抗生素后效應(yīng) )。在臨床上用藥的要依據(jù)指標為AUC／MIC。該類藥物由于PAE較長，因此在給藥時，通過增加藥劑量或者適當延長給藥間隔時間，以此來提高AUC

11、／MIC。,濃度依賴性抗菌藥物,其特點是具有較長的PAE和劑效應(yīng) ( The first - exposure effect ) 。用于評價濃度依賴性藥物殺菌作用 PK／PD的參數(shù)：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。濃度是決定臨床療效的因素，這類藥物的殺菌作用與時間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好 。,抗菌藥物PK/PD分類,PK/PD參數(shù)與治療目標,血清中抗菌藥物濃度,致死量,,中毒濃度,治療

12、濃度,無效濃度,最小中毒量,常用量,極量,最小有效量,,,,10ug/ml,耐藥菌,敏感菌,,,治療安全范圍,,,,,,,不同菌株MIC(ug/ml),,,5ug/ml,3ug/ml,,,,,人體血清治療濃度,,,,25ug/ml,人體血清抗菌藥物（慶大霉素）濃度與不同菌株MIC的關(guān)系,抗菌藥物PK／PD臨床應(yīng)用,濃度依賴性抗菌藥物增加單次給藥劑量，提高血藥峰濃度與MIC比值(Cmax/MIC) 時間依賴性抗菌藥物：％T > M

13、IC選擇MIC值低的藥物增加藥物劑量不增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間或持續(xù)給藥,蒙特卡洛模型模擬方法,24,增加每次給藥量,通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費用比上---不是首先推薦的方法β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加,不同類抗菌藥物的PK／PD參數(shù)與合理用藥,氨基苷類抗生素屬于濃度依賴性抗菌藥物C

14、max／MIC 比值達到8～12倍時，該抗生素可以達 到最大殺菌率，治療有效率可以高達90％。,氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案,氨基糖苷類1日1次給藥和1日量3次給藥比較,Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h有效率>90% 耐藥突株↓,減少腎、耳毒性（谷濃度）,氟喹諾酮類PK/PD特性制定給藥方案,濃度依賴性藥物PK/PD參數(shù)：Cmax/MIC、AUC24h/MIC銅綠假單胞菌感染Cmax/M

15、IC ＞ 10AUC24h/MIC：100～125或更高 肺炎鏈球菌下呼吸道感染Cmax/MIC ＞ 5AUC24h/MIC：25～63,,良好細菌學(xué)療效,,良好細菌學(xué)療效,左氧氟沙星不同給藥方案的PK/PD研究,中國健康志愿者中藥代動力學(xué)結(jié)合藥效學(xué)研究結(jié)果,左氧氟沙星500mg qd是治療CAP的合理給藥方案,肺炎鏈球菌：Cmax/MIC90＞5 ；AUC24h/MIC90 25～63對肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物

16、學(xué)療效(殺菌作用),左氧氟沙星500mg片治療下呼吸道感染藥代動力學(xué)研究,AUC/MIC：G+菌>30，G-菌>100，提示能獲得良好臨床療效。Cmax/MIC：肺炎鏈球菌≥5能有效防止耐藥發(fā)生。,Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK,, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2

17、001; 33:233；Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253,β內(nèi)酰胺類抗生素包括頭孢菌素類、青霉素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類、單酰胺環(huán)類等，為時間依賴性抗菌藥物。對于一 些PAE比較長的此類抗生素，為增加療效而增加給 藥次數(shù)是沒有效果的，如頭孢曲松，它的半衰期為 8. 5 h，在12～24h中，給藥1次就能持續(xù)維持血藥濃度，而且治療效果也不會降低。亞胺培

18、南、美洛培南等碳青霉烯類抗生素，其半衰期比較長，對于靜止期和繁殖期的細菌都有強大的殺菌效果，因此可以適當延長給藥的間隔時間。,β內(nèi)酰胺類PK/PD研究的臨床應(yīng)用,T％>MIC：40～50％→臨床療效：85％以上T％>MIC：60～70％ →最佳細菌學(xué)療效。,優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類治療: 最大化 T%＞MIC增加給藥劑量不增加劑量情況下增加給藥頻率（次數(shù)）延長點滴時間：同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是

19、點滴時間由0.5h延長至3h (0.5 hr→3hr),β內(nèi)酰胺類3g q24h及1g q8h給藥后藥時曲線,,,哌拉西林/他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染治療策略—延長靜脈滴注時間,Thomas P. Lodise，CID 2007:44 (1 February) ? 357,美羅培南0.5g×4與1.0g×2兩種方式給藥時%T ＞MIC,美羅培南500 mg 點滴0.5 h 或3 h,Time(h),Dandek

20、ar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,,,大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物從分類上看，此類抗菌藥物屬于時間依賴性。但該類藥物在細胞和組織內(nèi)比同期血濃度高，不能僅僅以血藥濃度為分析基礎(chǔ)PAE作用只有當藥物濃度大于等于最低抑菌濃度時才會產(chǎn)生，在5～1 0倍的最低抑菌濃度時達到最長。因為從峰濃度到低濃度與最低抑菌濃度產(chǎn)生疊加的PAE，新型大環(huán)內(nèi)脂類在感染組織將會在體內(nèi)產(chǎn)生較長的PAE。羅紅霉素和

21、阿奇霉素，在臨床上應(yīng)采用1次/d的給藥方案，克拉霉素采用2次/d給藥方案。但是，對于PAE和半衰期較短的乙酰螺旋霉素、琥乙紅霉素、紅霉素等，為了保證血藥濃度高于MIC，應(yīng)該按照3～4次/d給藥。,糖肽類抗菌藥物PK/PD特性,時間依賴性PAE長抗菌藥物殺菌特點：AUC24h/MIC維持有效谷濃度治程中進行藥物濃度監(jiān)測，個體化給藥,萬古霉素PK/PD靶值A(chǔ)UC24h/MIC：400,Moise-Broder PA et al . Cl

22、in Pharmacokinet 2004:43(13):925,治療濃度范圍和中毒濃度(mg/L),* 不能測定血藥濃度時新生兒、早產(chǎn)兒避免使用；** 危及生命感染時治療濃度范圍；近年來IDSA等提出谷濃度宜為≥10mg/L，嚴重感染：15~20mg/L,,個體化給藥方案制定,峰—谷濃度法例如：氨基糖苷類慶大霉素峰濃度過高 →減少每日給藥總量谷濃度過高→ 延長間期藥物動力學(xué)分析方法 兩種方法均需在療程中重復(fù)測定峰、谷

23、濃度1-2次，如未達預(yù)期結(jié)果，可再次調(diào)整，直至建立最適宜的給藥方案。,PK/PD在耐藥菌感染中的應(yīng)用,42,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高,時間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,濃度依賴性抗生素： Cmax/MIC

24、↓,PK/PD原理：濃度依賴性、時間依賴性血及靶組織PK/PD特點、感染部位組織穿透性不同的感染個體特征：肝、腎功能減退者、老年人，應(yīng)適當調(diào)整給藥劑量通常需用較大劑量、聯(lián)合用藥、延長療程,目的：達到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效,制定最宜給藥方案 （給藥劑量、間期、給藥方式、療程）,當今世界主要的MDR 、PDR、XDR,1.甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)2.萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)

25、3.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌6.碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌（KPC、NDM-1),當今世界主要的MDR 、PDR、XDR,1.甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)2.萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸

26、桿菌5.碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌6.碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌（KPC、NDM-1),PK/PD在耐藥革蘭陰性菌感染中的應(yīng)用,西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1,社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染－危險因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.,社區(qū)

27、獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染危險因素,年齡60歲以上 女性 糖尿病 反復(fù)的尿路感染 衛(wèi)生保健相關(guān)感染 之前抗菌藥物的應(yīng)用（氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類）侵襲性泌尿道操作,醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細菌感染危險因素,尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住IC,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/e

28、htj.v5i0.11589,抗菌藥物對產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性,,3.0 Q12h,,3.0 Q8h,MIC %2 8％4 18％ 8 30％16 17%32 15%64 2%耐藥10%,,舒普深(2:1)與(1:1)常規(guī)劑量PK/PD比較,舒普深1.5g說明書；REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL A

29、GENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,*基于舒普深藥代動力學(xué)參數(shù)計算。,,,T>MIC比較顯示，給藥方式優(yōu)先度為 3g q12h >2g q12h,舒普深(2:1)與 (1:1)最大劑量P

30、K/PD比較,兩種劑型T>MIC比較顯示，1.5g劑型的T>MIC值明顯較高,*基于舒普深藥代動力學(xué)參數(shù)計算。,舒普深1.5g說明書； REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICR

31、OBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,,,,舒普深1.5G劑型藥代動力學(xué)參數(shù)比較,T>MIC90(%),,,Mic=64,Mic=32,Mic=16,碳青霉烯類對產(chǎn)和不產(chǎn)ESBL菌株P(guān)K/KD研究結(jié)果,Leticia R. Pharmacodynamic Modeling of Carbapenems and Fluoroquinolones Against Bact

32、eria That Produce Extended-Spectrum Beta-Lactamases，CLINICAL THERAPEuncs，/VOL 26, NO. 11, 2004,,國內(nèi)ESBLs菌株感染治療,1.嚴重感染的病人：碳青霉烯類；2.輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深或特治星），應(yīng)用時劑量應(yīng)適當加大；療效不佳 時可改碳青霉烯類；3.頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴重；4.環(huán)丙沙星85%左右耐藥；5.阿米

33、卡星50%左右耐藥。,PK/PD在耐藥革蘭陰性菌感染中的應(yīng)用,碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌,具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物,類別 常用藥物推薦抗假單胞菌青霉素類 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林及酶抑制劑復(fù)合制劑 哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素

34、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、 頭孢哌酮/舒巴坦抗假單胞菌碳青霉烯類 美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南單環(huán)酰胺類 氨曲南抗假單胞菌喹諾酮類 環(huán)丙沙星和左氧氟沙星氨基糖苷類

35、 阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素； 異帕米星、奈替米星、依替米星多粘菌素 多粘菌素E、多粘菌素B,,,,,,,,,,,抗菌藥物對銅綠假單胞菌的敏感率（CMSS-2010）,CMSS 2010,王輝等,中華檢驗醫(yī)學(xué)

36、雜志,2011,Vol34.No10,897－90,,對于腎功能正常患者每日哌拉西林劑量應(yīng)達到達12～16g，分3～4次給藥；（8:1制劑），4.5g，q6～8h；頭孢吡肟、頭孢他啶：2g，q8h；頭孢哌酮/舒巴坦（2:1制劑）：3g，q8h；美羅培南：1g，q6～8h，每次持續(xù)3h；亞胺培南：1g，q6～8h，每次持續(xù)2h；比阿培南：0.3g，q6h；或0.6g，q12h。氨曲南：2g，q6～8h，每日最大劑量不宜超過8g

37、,時間依賴性抗生素,濃度依賴性抗生素,左氧氟沙星：0.5～0.75g，qd。歐美最大劑量推薦0.5g，q12h環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中度感染，400mg，q12h；重癥感染400mg，q8h阿米卡星：歐美15～20mg/kg/d，國內(nèi)15mg/kg/d；慶大和妥布，7mg/kg/d,多粘菌素,多粘菌素B、多粘菌素E，臨床主要應(yīng)用的是多粘菌素E。應(yīng)用于PA，尤其是XDR-PA和PDR-PA菌株感染；此類藥物

38、腎毒性明顯，劑量必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整，國際上推薦的常用劑量多粘菌素E為每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200萬U～400萬U（100萬U相當于多粘菌素E甲磺酸鹽80mg），分2～4次靜滴；該類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗假單胞菌碳青霉烯類/氨基糖苷類/喹諾酮類/抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。,PK/PD在MRSA感染治療中的應(yīng)用,PK/PD參數(shù)與給藥方案,?vancomycin (AUC24/MI

39、C>400), at least 1 g q8h is needed to cover the infection caused by MRSAwith an MIC≤1 mg/L?only the dose regimen of 1.5 g q6h provided a probability of target attainment higher than 90% if the MIC is 2 mg/L?The same

40、 pattern was obtained when the fCmin/MIC ratio was considered,?PTA (AUC24/MIC>100) higher than 90% for MICs≤2 mg/L ?For an MIC of 4 mg/L, the PTA reached a value of about 40%,?PTA values higher than 90% were only obt

41、ained with a dose regimen of 8 mg/kg or higher for MICs ≤1 mg/L;lower doses provided lower probabilities of target attainment AUC24/MIC>666). ?For an MIC of 2 mg/L, PTA was always zero,50 and 100 mg q12h of tigecycl

42、ine provided PTA (AUC24/MIC>18) values of 100% for MICs≤0.25 mg/L going down to 65% and 0 for an MIC of 0.5 mg/L, with 100 and 50 mg q12h respectively,建議給藥方案,根據(jù)各地區(qū)MRSA藥敏情況，制定適合于本地區(qū)經(jīng)驗用藥方案,小結(jié),PK/PD在抗感染抗菌治療中的應(yīng)用 經(jīng)驗治療方案