2018年抗菌藥物臨床合理應(yīng)用

1、住院患者的抗菌藥物使用率60%-90% 廣譜抗生素和聯(lián)合用藥＞58% 住院藥費(fèi)占總額比例＞50% 我國ADR 死亡率20萬人/年 其中40% ～抗菌藥物 我國3萬兒童/年藥物性耳聾 其中＞95% ～氨基糖苷類,《指導(dǎo)原則》出臺前臨床抗菌藥物狀況調(diào)查,國內(nèi)臨床各類抗感染藥物應(yīng)用比例,抗菌藥物 比例(%)?-內(nèi)酰胺類 50.9 頭孢菌素類

2、 31.9 青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環(huán)內(nèi)脂類 4.0其他 17.1,,,細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥機(jī)制 1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶 β—內(nèi)酰胺酶 2、抗菌藥物作用靶位改變 3、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性 4、主動外排作用 5、形成細(xì)菌生

3、物被膜,臨床常見耐藥菌變遷,近年來臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)菌變遷：A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高； 凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍傳播；C．耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染出現(xiàn)；D．超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌顯著增多 肺炎克雷白菌和大腸埃希菌等E．頭孢菌素酶（AmpC酶）耐藥細(xì)菌感染出現(xiàn)。

4、 陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地枸椽酸桿菌等。F．MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌。,耐藥機(jī)制 有關(guān)抗菌藥物 產(chǎn)生的主要細(xì)菌產(chǎn)生各種滅活酶 β-內(nèi)酰胺酶 β-內(nèi)酰胺類 GNR、葡萄球菌、淋球菌氨基糖苷鈍化酶 氨基糖苷類 GNR、葡萄球菌、腸球菌氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 氯霉素

5、 GNR、葡萄球菌靶位改變PBPs改變 β-內(nèi)酰胺類 MRSA、PRSPDNA旋轉(zhuǎn)酶改變 喹諾酮類 GNRRNA多聚酶改變 利福平 GNR 、葡萄球菌、鏈球菌、 奈瑟菌

6、合成D丙氨酸 D-乳酸，阻結(jié)合 萬古霉素 VRE泵出增多 β-內(nèi)酰胺類 GNR 、葡萄球菌、鏈球菌、 喹諾酮類 支原體膜通透性減少 喹諾酮類 GNR

7、 氨基糖苷類生物膜形成 多數(shù)抗菌藥 銅綠假單胞菌等,預(yù)示著抗菌藥物時代的結(jié)束？,醫(yī)生們獲得了抗菌藥物這個奇妙的禮物，但是由于他們不加節(jié)制地使用而導(dǎo)致這份禮物即將毀滅. Noman Simmos,合理用藥,在有明確指針下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度

8、的發(fā)揮抗菌藥物的治療和預(yù)防作用，以達(dá)到殺滅病原體和控制感染的目的；同時應(yīng)防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。,抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1、應(yīng)盡早確立病原學(xué)診斷2、根據(jù)抗菌藥的作用特點(diǎn)合理用藥3、根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥4、有些情況下抗菌藥物的應(yīng)用要嚴(yán)格控制或盡量避免5、常用抗菌藥物的合理使用6、選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程7、強(qiáng)調(diào)綜合性治療措施的重要性8、從教育、宣傳和成立相應(yīng)組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物。

9、,抗菌藥物的作用機(jī)制  作用部位 抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合成 β內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉 碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、 β內(nèi)酰胺酶 抑制劑、萬古霉素、桿

10、菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能 多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、 咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、 林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、

11、 替硝唑類抑制核酸合成 喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒藥影響葉酸代謝 磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇,青霉素G

12、 耐酶 青霉素類 半合成 廣譜 抗假單胞菌

13、 一代:頭孢唑啉、噻吩、氨芐、拉定?-內(nèi)酰胺類 頭孢菌素 二代:頭孢呋辛、克洛、孟多 三代:頭孢噻

14、肟、曲松、他啶、哌酮 四代:頭孢吡肟、匹羅 頭霉素類:頭孢西丁

15、 非典型 碳青霉烯類:泰能 ?-內(nèi)酰胺類 單環(huán)類:氨曲南 氧頭孢烯類,,,,,,,,,,,,,,,,,,頭孢菌素類作用比較表,常用抗菌藥物的特點(diǎn)及應(yīng)用,一、β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）青霉素類 1.

16、青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V 等。 多種G+菌感染，如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、厭氧球菌、 白喉?xiàng)U菌、百日咳桿菌、梭狀芽胞桿菌、放線菌屬和螺旋體等感染， 腦膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。 支原體、衣原體、立克次體、分枝桿菌、奴卡菌和真菌等耐藥。 2. 耐青霉素酶青霉素類 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。

17、 對葡萄球菌(金葡和凝固酶陰性葡球)不產(chǎn)酶和產(chǎn)青霉素酶株有作用 限用于產(chǎn)青霉素酶 并對甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。,,3. 廣譜青霉素類 氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。 對腸桿菌科細(xì)菌也有抗菌作用。阿莫西林作用較強(qiáng)。 4. 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：1) 羧基青霉素如羧芐西林、替卡西林。2) 脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin) 3) 苯咪唑類青霉素，如阿洛西林

18、、美洛西林對腸桿菌科作用更廣更強(qiáng)，銅綠假單胞菌有良好作用。用于銅綠假單胞菌和多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和厭氧菌混合感染。5. 主要作用于G-桿菌的青霉素類：美西林、匹美西林。 對腸桿菌科細(xì)菌有良好抗菌作用， 對G+菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬多無抗菌活性,(二)頭孢菌素類（Cephalosporins）,抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少等第1代頭孢菌素 頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定。

19、 對青霉素酶穩(wěn)定， G+球菌（包括產(chǎn)青霉素酶MSSA）和某些G-菌所致感染。 可被G-桿菌β內(nèi)酰胺酶所破壞，第2代頭孢菌素 頭孢呋辛（酯）、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢丙烯等 抗G-桿菌 對腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等抗菌活性差。,,第3代頭孢菌素 對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢地嗪、頭孢三嗪、頭孢唑肟、頭孢噻

20、肟頭孢吡蘭、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢米諾、頭孢唑蘭①G-桿菌、腸桿菌科細(xì)菌引起的嚴(yán)重全身感染，②病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染作為經(jīng)驗(yàn)用藥③頭孢哌酮、頭孢他啶治療銅綠假單胞菌感染⑤ 頭孢地嗪增強(qiáng)免疫力，頭孢米諾對厭氧菌作用強(qiáng)， 頭孢三嗪、地嗪長半衰期對球菌、對厭氧菌的作用仍不理想，難辨梭狀芽胞桿菌無效。,第4代頭孢菌素,頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢立定等抗菌譜和活性適應(yīng)證與第3代基本相似，對G+球菌作用增強(qiáng)，

21、對 MRSA 和厭氧菌作用仍不理想； 對β-內(nèi)酰胺酶比3代頭孢菌素更穩(wěn)定， 對TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等 ESBLs 仍不穩(wěn)定腸桿菌屬等產(chǎn)生1型β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好！AmpC基因(1型β內(nèi)酰胺酶)：G-菌的編碼β-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)基因。腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌的AmpC基因表達(dá)可被β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物誘導(dǎo)，引起酶水平千百倍升高，對多種β-內(nèi)酰胺酶類藥物（包括第3代頭孢

22、菌素）的交叉耐藥。,其他β–內(nèi)酰胺類頭霉素類（類二代） 頭孢西丁、頭孢美唑 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類（類三代） 拉氧頭孢 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效 不宜用于銅綠假單胞菌感染單環(huán)類 氨曲南（君刻單） 抗銅綠假單胞菌等G-桿菌，窄譜，耐酶碳青霉素烯類 亞胺培南/西司他丁 超廣譜 多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染

23、 （泰能） 對酶穩(wěn)定 （但對MRSA、屎腸球菌、 美羅培南（美平） 洋蔥假單胞菌及嗜麥芽 帕尼培南 (克倍寧) 窄食單胞菌效差） 厄他培南(怡萬之) 比阿培南(安信),碳青霉烯類,亞胺培南 美羅培南

24、 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Imipenem Meropenem Panipene G+菌 ++

25、 +~++ ++~+++ 腸桿菌科 +++ ++++ ++~++++ 綠膿桿菌 ++~+++ +++ ++ 厭氧菌 +++

26、 +++ +++ 對去氫肽酶 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn)定 穩(wěn)定性 中樞毒性 ++ + +,,,,β內(nèi)酰胺酶抑制劑和β內(nèi)酰胺

27、類復(fù)方制劑,克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦對質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大抑制作用克拉維酸、舒巴坦對染色體介導(dǎo)的 I 型β內(nèi)酰胺酶的抑制作用甚差他唑巴坦對部分染色體介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶有抑制作用替卡西林/ 阿莫西林 / 氨芐西林 + 克拉維酸頭孢派酮 / 氨芐西林 / 替卡西林/ 阿莫西林 + 舒巴坦哌拉西林 + 他唑巴坦,2.過敏反應(yīng)(1)過敏性休克：青霉素最易發(fā)生，

28、 氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、四環(huán)素類、 氯霉素、林可霉素、利福平等也可能發(fā)生。 (2)皮疹： 均可能發(fā)生， 青霉素類、磺胺類和氯霉素較為多見。(3)藥物熱： 用藥后7～12天，弛張熱或稽留熱。 β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類較易發(fā)生。 ①應(yīng)用抗生素后感染控制、體溫下降后又升高； ②雖有發(fā)熱，但一般情況好，難以用感染

29、來解釋； ③伴有皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等變態(tài)反應(yīng)； ④停用抗生素后1～2天內(nèi)體溫迅速恢復(fù)正常。,,(4)光敏反應(yīng) 由于所有喹諾酮類藥物的光過敏產(chǎn)物的細(xì)胞毒性 比原藥增高10倍以上，因此用藥后應(yīng)避免陽光直接照射。（5）血清病樣反應(yīng)及血管神經(jīng)性水腫， 多見于應(yīng)用長效青霉素后，可表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、 淋巴結(jié)腫大及嗜酸粒細(xì)胞增多等，一般并不嚴(yán)重，

30、 但如發(fā)生在腦部或呼吸道則可危及生命。3、腸道菌群失調(diào)：　　 二重感染 抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新的病原菌感染， 多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌（銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。嚴(yán)重時可引起偽膜性腸炎,預(yù)防性用藥指征-1,內(nèi)科、兒科領(lǐng)域：1 預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染* 預(yù)防新生兒眼炎, 1%AgNO3滴眼液* 進(jìn)入非洲疫區(qū), 注射防瘧疫

31、苗2 預(yù)防在一段時間內(nèi)發(fā)生的感染* 預(yù)防腦膜炎球菌所致的流腦 ,SD,RFP* 防止A組溶血性鏈球菌感染所致的風(fēng)濕熱復(fù)發(fā) ,PG,不宜常規(guī)預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的情況，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等,預(yù)防性用藥指征-2,外科領(lǐng)域： 手術(shù)類型～抗菌藥物是否使用 抗菌藥物的選擇 給藥方法,抗菌藥物的選擇： 依預(yù)防目的而定 1 預(yù)防術(shù)后切口感染頭、頸、四肢手術(shù)，金黃色葡萄球菌 “頭孢唑啉

32、或頭孢拉啶等一代頭孢” “苯唑西林”等廣譜青霉素腸、腹、盆腔手術(shù)，腸道桿菌、厭氧類桿菌 “頭孢呋辛或頭孢曲松等二、三代頭孢”,2 預(yù)防手術(shù)部位感染或全身性感染,依據(jù)手術(shù)野可能污染的菌種： 結(jié)腸或直腸手術(shù)，大腸埃希菌和脆弱擬桿菌 “二代三代頭孢 + 甲硝唑” “哌拉西林” ▲ “新霉素+紅霉素（甲硝唑）”腸道準(zhǔn)備 肝、膽手術(shù) “頭孢哌酮或

33、頭孢曲松” （對β-內(nèi)酰胺類過敏病人用“克林霉素”）,4 有效覆蓋時間：至手術(shù)結(jié)束后 4hr總的預(yù)防用藥時間不超過 24hr，個別情況可延長至 48hr以上：心胸外科 72hr – ASHP污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長5 轉(zhuǎn)換：手術(shù)前已形成感染者-治療性應(yīng)用,支氣管擴(kuò)張合并感染【治療原則】支氣管擴(kuò)張癥患者合并急性細(xì)菌感染時可予抗菌治療，并 保持呼吸道引流通暢?！静?/p>

34、原治療】,社區(qū)獲得性肺炎【治療原則】 盡早開始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療。 住院治療患者入院后應(yīng)立即采取痰標(biāo)本，做涂片革蘭染色檢查及培養(yǎng)；體溫高、全身癥狀嚴(yán)重者應(yīng)同時送血培養(yǎng)。 輕癥患者可口服用藥；重癥患者選用靜脈給藥，待臨床表現(xiàn)顯著改善并能口服時改用口服藥。 【病原治療】 1 經(jīng)驗(yàn)治療。2 明確病原體后，對經(jīng)驗(yàn)治療效果不滿意者，可按藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥。,,,,,,,,,,,流感嗜血桿菌 11%,卡他莫拉氏菌3%,肺炎

35、鏈球菌40%,其他15%,病毒,支原體18%,社區(qū)獲得性肺炎病原菌,流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌 肺炎鏈球菌支原體病毒衣原體金葡腸道菌假單胞菌其他,社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療,,社區(qū)獲得性肺炎的病原治療,,抗菌藥物的P K/P D分類,,給藥途徑1 輕癥感染～po2 重癥感染、全身性感染～iv+po(序貫療法)3 避免局部應(yīng)用抗菌藥物 易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生。,用藥療程1 一

36、般用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時2 嚴(yán)重感染：敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、深部真菌病、結(jié)核病等 需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。,聯(lián)合用藥僅在下列情況：1. 原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。

37、4. 需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合,老年人抗菌藥物使用,1. 老年人腎功能呈生理性減退，易體內(nèi)積蓄 可用正常治療量的2/3～1/2。2. 宜用毒性低、具殺菌作用的抗菌藥物常用：β內(nèi)酰胺類避免：氨基糖苷類糖肽類,新生兒抗菌藥物用后可能的不良反應(yīng),,肝功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用,,,腎功能減退感染患者抗菌藥

38、物的應(yīng)用,,非限制使用：經(jīng)臨床長期應(yīng)用證明安全、有效，對細(xì)菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對較低～輕度與局部感染 限制使用：這類藥物在療效、安全性、對細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性～嚴(yán)重感染、免疫功能低下者合并感染。特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；藥品價(jià)格昂貴。,分級管

39、理原則,抗感染療程？ 感染的病原體、嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病及臨床治療反應(yīng)等。 流感嗜血桿菌 10～14天， 腸桿菌屬、不動桿菌 14～21天， 肺孢子菌 14～21天， 軍團(tuán)菌、支原體及衣原體 14～21天 銅綠假單胞菌 21～28天，

40、 金葡菌 21～28天， 其中MRSA可適當(dāng)延長療程。 療程根據(jù)不同病原菌、病情嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病等因素而定。 ATS：初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)努力將療程從傳統(tǒng)的14-21d縮短至7d ？,抗菌治療失敗原因1.診斷不可靠：非感染性原因、病原學(xué)診斷不明或評估錯誤。2.病原體清除困難：抗菌譜未

41、有效覆蓋耐藥 組織濃度不足(藥物或解剖因素) 器械污染源持續(xù)存在 宿主免疫防御機(jī)制損害3.二重感染或感染他處擴(kuò)散4.因藥物不良反應(yīng)，用藥受限5.系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)被激發(fā)，器官功能障礙或衰竭,給藥方案 合 理 基本合理不合理適 應(yīng) 證 絕對適應(yīng)證 相對適應(yīng)證無適應(yīng)證 藥物對

42、細(xì)菌敏感 中介度敏感耐藥預(yù)防用藥 術(shù)前﹤2h 手術(shù)當(dāng)天術(shù)前﹥1d 術(shù)后﹤3d 術(shù)后﹤7d術(shù)后﹥8d應(yīng)用療程 ﹥3d,﹤7d ﹥2d,﹤10d﹤1d, ﹥10d配 伍 兩種以內(nèi) 三種 三種以上 有協(xié)同作用 無禁忌 有禁忌劑 量 合適 較合適過高或過