抗菌藥物臨床合理應(yīng)用講座

1、抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用,瓜州縣人民醫(yī)院藥劑科崔建軍,抗生素： 某些微生物或動(dòng)植物所產(chǎn)生的能抑制另一些微生物生長(zhǎng)繁殖的化學(xué)物質(zhì)。種類很多，常用的有青霉素、鏈霉素、金霉素、氯霉素等。多用來治療人或家畜的傳染病。也用作催肥劑、消毒劑、殺蟲劑等。舊稱抗菌素。———— 現(xiàn)代漢語(yǔ)詞典,一、抗菌藥物臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀,門診臨床抗菌藥物使用現(xiàn)狀,綜合性醫(yī)院門診抗菌藥物使用率達(dá)37%以上; 門診上呼吸道病毒感染抗菌藥物使用率達(dá)78%以上

2、;呼吸道感染占門診抗菌藥物使用總量的80%以上;β-內(nèi)酰胺類抗生素和氟喹諾酮使用最普遍,占75%,以口服為主.,中國(guó)抗感染化療雜志 2003；3（1）：61-62,住院病人抗菌藥物使用現(xiàn)狀,住院病人抗生素使用情況調(diào)查,一級(jí)醫(yī)院 90% 二級(jí)醫(yī)院 80% 三級(jí)醫(yī)院 70%,美國(guó)使用率 20% WHO調(diào)查 30%,中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會(huì)調(diào)查資料,急診科抗生素的使用現(xiàn)狀,依據(jù)急診疾病譜，應(yīng)該使

3、用抗生素的僅占1/3左右，而事實(shí)上在三甲醫(yī)院急診科處方中60%為抗生素，在二級(jí)醫(yī)院急診科中＞80%,抗菌藥物使用強(qiáng)度高,按照WHO推薦的藥物應(yīng)用日處方協(xié)定劑量（ defined daily doses, DDD ）計(jì)算：我 國(guó) 83家醫(yī)院: 86 DDD/100人/天 （我國(guó)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為40DDD）歐 洲 15個(gè)國(guó)家: 21 DDD/100人/天土耳其 15個(gè)醫(yī)院: 52.64 DDD/100人/天,圖2. 我國(guó)1

4、16家醫(yī)院抗菌藥物使用強(qiáng)度的分布,抗菌藥物使用級(jí)別高,可供臨床使用的頭孢菌素類 44 個(gè)品種，占20％ 前三位用藥 非手術(shù)組：喹諾酮類 三代頭孢 頭孢＋酶抑制劑 手術(shù)組： 三代頭孢 二代頭孢 喹諾酮類 歐洲國(guó)家主要品種為青霉素、紅霉素、阿莫西林 哌拉西林、頭孢呋辛等，新型抗菌藥物使用量與應(yīng)用頻率很低,阿莫西林(第3) 阿齊霉素（第7） 頭

5、孢氨芐（第19） 左氧氟沙星（第15） 環(huán)丙沙星（第53） 強(qiáng)力霉素（第69）,美國(guó)2006年處方量最大的100個(gè)藥品中只有6個(gè)抗菌藥物：,不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重,門診處方中抗菌藥物處方比例達(dá)31.5％； 在含有抗菌藥物的處方中,無細(xì)菌性感染治療及 預(yù)防指征的患者占達(dá)24.2％； 當(dāng)患者向醫(yī)師要求處方抗菌藥物時(shí)，80.5％的醫(yī) 師滿足了患者的要求； 根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物的只占14％。 聯(lián)合用藥比例超過 50%。

6、,,抗菌藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)重,抗菌藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反應(yīng)的1/3 ，每年數(shù)以千萬患者受累。 目前國(guó)內(nèi)每年有近20萬人死于藥物不良反應(yīng)，其中有2/3與抗菌藥物相關(guān)。 中國(guó)三分之一的殘疾人屬于聽力殘疾，而60％～80％的致聾原因與使用抗菌藥物有關(guān)。,我國(guó)臨床分離的細(xì)菌耐藥率極高,耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）分離率高達(dá)60％以上（歐洲為1%～45％） 產(chǎn)超廣譜酶（ESBLs+）大腸桿菌占30％以上 （歐洲在20％以下）

7、 多重耐藥銅綠假單胞菌在30％以上（歐洲在10％左右） 泛耐藥不動(dòng)桿菌在50％以上 多重耐藥結(jié)核桿菌在40％以上 細(xì)菌的總體耐藥率在45％左右,“抗菌藥物不合理應(yīng)用”的原因,醫(yī)務(wù)人員層面： 用不用？—“濫”；用什么？—“亂”；怎么用? —“粗” 醫(yī)院管理層面： 分級(jí)管理不落實(shí)；合理用藥不規(guī)范；督促檢查不嚴(yán)格 社會(huì)層面： 百姓缺乏醫(yī)藥知識(shí)；處方藥管理流于形式；醫(yī)療保險(xiǎn)制度有漏洞,用不用？ 指征

8、不嚴(yán)——“濫”： 發(fā)熱、上感、其他病毒性疾?。檎?、水痘、 肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、腫瘤、 粒減等 不恰當(dāng)?shù)男g(shù)前預(yù)防用藥 “保險(xiǎn)系數(shù)”?,用什么？ 概念不清——“亂”：,金葡菌——青霉素G 老人——頭孢唑啉 幼兒——氟喹諾酮類 三代頭孢+左氧氟沙星 “越新越好” ?,怎么用？ 用法不當(dāng)—— “粗”,給藥間期——不當(dāng) （緩釋、控釋 制劑半衰期較長(zhǎng)） 劑量——偏大

9、（諾氟沙星） 療程——偏長(zhǎng) （超過7日量） “朝令夕改” （品種超過3種）,,二、細(xì)菌的常見耐藥機(jī)制,耐藥性（drug resistance）是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象. 耐藥性的分類： 固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥； 獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。,耐藥性的基本概念

10、,抗生素選擇性壓力 耐藥菌株優(yōu)勢(shì)增殖,耐藥基因的突變與轉(zhuǎn)移,,產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶 抗菌藥物作用靶位改變 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性降低 將抗菌藥物泵出細(xì)菌 其他機(jī)制,細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變,抗生素靶位點(diǎn)改變,（一）產(chǎn)生滅活酶水解酶： ?-內(nèi)酰胺酶 (由染色體

11、和質(zhì)粒介導(dǎo)） 青霉素酶 頭孢菌素酶鈍化酶： 乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等。 （使氨基糖苷類、氯霉素、磷霉素、 紅霉素、林可霉素、克林霉素等失活）,?-內(nèi)酰胺酶：最主要的滅活酶,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) 高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯酶 (金屬酶及2f組 ?-內(nèi)酰胺酶)

12、,產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌 New Delhi metallo-β-lactamase 1 （Ⅰ型新德里金屬β－內(nèi)酰胺酶） 目前主要見于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌 臨床見于泌尿系感染、肺炎和菌血癥,“超級(jí)細(xì)菌”,改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：RFP耐藥菌,是由于RNA多聚酶的?-亞基結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致親和力降低 增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥 生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)

13、生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。,（二）改變靶位結(jié)構(gòu),（三）降低細(xì)胞膜的通透性 如：細(xì)菌對(duì)?-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥。 （四）改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。 （五）主動(dòng)泵出作用 喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等被泵出菌體外,三、抗菌藥物合理應(yīng)用的基本原則,人體,抗菌藥物,致病菌,抗菌藥物、致病菌與機(jī)體的相互關(guān)系,,,,,,

14、,吸收,分布,代謝,排泄,不,良,反,應(yīng),耐藥,抗菌作用,免疫,感染,醫(yī)務(wù)人員的“四個(gè)掌握”,病情菌情藥情體情,,一、盡早查明感染的病原菌，危重感染者給予經(jīng)驗(yàn)用藥二、根據(jù)病原菌及細(xì)菌藥敏結(jié)果，結(jié)合藥物的抗菌譜、適應(yīng) 證、不良反應(yīng)等選用抗菌藥物三、根據(jù)患者的生理、病理狀態(tài)等合理使用抗菌藥物四、根據(jù)藥代藥效學(xué)理論制定用藥方案： 給藥途徑、給藥劑量、給藥次數(shù)、療程五、密切觀察治療反應(yīng)，根據(jù)需要及時(shí)調(diào)整治療方案,抗

15、菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則,用藥決策前應(yīng)回答的10個(gè)問題,要不要進(jìn)行抗菌治療？ 用哪一類抗菌藥物？ 用哪一種抗菌藥物？ 細(xì)菌對(duì)所選藥物敏感嗎？ 用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？ 靜脈用藥還是口服治療？ 藥物能達(dá)到感染部位或細(xì)胞嗎？ 需要聯(lián)合用藥嗎？ 患者的身體狀況能承受藥物治療嗎？ 患者經(jīng)濟(jì)上能承受嗎？,四、抗菌藥物合理使用的幾個(gè) 具體問題,Pharmacokinetics(PK，藥代動(dòng)力學(xué))

16、：在一定的給藥條件下，抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程。可表示為隨時(shí)間而變化的組織和體液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD，藥效動(dòng)力學(xué))：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。 PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時(shí)間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。,（一）應(yīng)用PK/PD理論指導(dǎo)用藥,根據(jù)PK/PD參數(shù)選擇正確的給藥方案,以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選

17、擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在治療金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（MPC）的概念,（二）防突變濃度（Mutant Prevention Concentration；MPC）,,,,,,Mutant Selection Window,,MPC,MIC,＞ MPC 療效佳，不易突變MSW 療效可，易突變 ＜ MIC 無效,用藥后時(shí)間,血清或組織藥物濃度,防突變(耐藥)濃度（MPC）,,（三）降

18、階梯治療（de-escalation therapy ）,適應(yīng)證與方法： 1.適用于嚴(yán)重感染的危重患者 2.起始用強(qiáng)效廣譜抗菌藥物 “重錘猛擊” 3.根據(jù)臨床療效和微生物檢查結(jié)果進(jìn)行再評(píng)價(jià) 4.根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果調(diào)整用藥方案，降級(jí)換用窄譜抗菌藥物臨床意義： 防止病情迅速惡化及臟器功能衰竭，降低死亡率； 防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。,產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌的治療,首選亞胺培南次選頭孢吡肟,,（四）幾種難治耐藥菌感染的治療,MRSA

19、嚴(yán)重感染的治療（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）,利奈唑胺奎奴普丁／達(dá)福普汀,氯霉素、四環(huán)素、TMP/SMZ、利福平,萬古霉素替考拉寧,VISA 、 VRSA的治療（萬古霉素中介/耐萬古霉素金黃色葡萄球菌）,,,PRSP的治療（耐青霉素肺炎鏈球菌）,一般感染：第3、4代頭孢菌素， 氟喹諾酮類,嚴(yán)重感染：萬古霉素、或 聯(lián)合利福平,,多重耐藥銅綠假單胞菌的治療,美羅培南哌拉西林/

20、他唑巴坦頭孢吡肟頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶、環(huán)丙沙星+ 丁胺（妥布）/氨曲南,泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌（PRD）的治療亞胺培南+舒巴坦多粘菌素多粘菌素+亞胺培南或舒巴坦替加環(huán)素,嗜麥芽窄食單孢菌的治療,SMZ/TMP + 頭孢哌酮/舒巴坦 頭孢他啶替卡西林/克拉維酸、左旋氧氟沙星,（1）藥物、藥物劑量及給藥途徑選擇不當(dāng)；（2）未及時(shí)引流膿液或取出異物；（

21、3）藥物未能滲透到感染部位或細(xì)胞；（4）在抗菌藥物長(zhǎng)期治療過程中發(fā)生了二重感染；（5）出現(xiàn)了耐藥菌株；（6）有兩種或以上細(xì)菌感染，但在治療時(shí)僅查出其 中一種；（7）宿主抵抗力差，如存在免疫缺陷或糖尿??；（8）非感染性原因，如藥物熱、惡性腫瘤或自身免 疫性疾病。,,（五）抗菌治療無效的原因分析,（六）促進(jìn)抗菌藥物合理使用的管理舉措,抗菌藥物合理使用的管理組織 醫(yī)務(wù)人員的合理用藥知識(shí)教育 抗菌藥物分級(jí)使用規(guī)

22、定 院內(nèi)臨床細(xì)菌分離株的耐藥監(jiān)測(cè) 臨床藥師制度 臨床微生物科與臨床醫(yī)療科室的溝通機(jī)制 抗菌藥物使用及其管理的信息系統(tǒng) （處方管理系統(tǒng)、電子病歷） 對(duì)抗菌藥物使用情況的監(jiān)督檢查 對(duì)患者及其家屬合理用藥知識(shí)的普及宣傳,衛(wèi)生部一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)每年有超過8萬人直接或間接死于濫用抗生素。再不采取有效措施，有朝一日病菌耐藥性“進(jìn)化”速度將超過抗生素的研制速度，我們又將回到抗生素誕生前的“黑暗”歲月。中國(guó)是世界上抗