基于氧化石墨烯的藥物控制釋放與抗腫瘤應用研究.pdf

1、抗腫瘤藥物通常存在半衰期短、易產生耐藥性等局限。傳統(tǒng)的化療方法要達到一定的治療效果往往需要在短時間內頻繁給藥，導致全身性血藥濃度高、毒副作用大，易產生耐藥性等問題。本論文針對以上缺陷，根據(jù)藥物聯(lián)用能夠提高腫瘤治療效率，利用化學非共價相互作用具有pH敏感性的特點實現(xiàn)藥物控制釋放，結合現(xiàn)今納米材料廣泛應用于生物醫(yī)學的研究趨勢，選取具有載藥量大、易于修飾等特點的氧化石墨烯（GO）納米顆粒作為基質載體，并采用生物相容性好，具有獨特分子識別組裝能

2、力，穩(wěn)定性隨pH變化的β-環(huán)糊精（β-CD）對其進行改性，制備了一種可實現(xiàn)藥物聯(lián)用的控釋體系。
　　目前關于阿霉素（DOX）和拓撲替康（TPT）在聯(lián)合給藥中的藥物療效以及協(xié)同作用研究還比較少。本研究對比DOX、TPT單用和二者聯(lián)用對人宮頸癌細胞（HeLa）增殖的影響，發(fā)現(xiàn)DOX和TPT聯(lián)合應用對HeLa細胞的抑制率均明顯高于兩藥單獨使用時的抑制率。通過計算兩藥聯(lián)合應用相互作用系數(shù)（CDI），發(fā)現(xiàn)兩藥在大部分有療效的單藥濃度聯(lián)用時均

3、有協(xié)同作用，在恰當濃度聯(lián)用時協(xié)同作用極為顯著，但若在單藥療效高（24 h抑制率約80％）的濃度時聯(lián)用，會產生拮抗作用。
　　接下來將研究得到的DOX和TPT聯(lián)用組合（抑制率>50%的最低劑量配比）引入至GO，具體步驟如下：將通過酰胺反應與金剛烷甲酸（AD-COOH）結合的阿霉素客體分子（AD-DOX）通過主客體反應連接在β-CD上，形成CD/AD-DOX組裝分部，然后CD/AD-DOX分部的β-CD與GO之間通過酰胺反應結合，從而

4、將DOX引入GO基質，形成GO-CD/AD-DOX主客體組裝載體；其次TPT通過與GO表面的碳環(huán)結構發(fā)生π-π堆積作用而搭載的主客體組裝載體中，最終形成TPT/GO-CD/AD-DOX載藥體系。
　　利用傅立葉紅外光譜（FT-IR）、紫外可見吸收光譜（UV-vis）、粒徑分布、Zeta電位等對樣品進行表征；還進行了體外藥物釋放實驗對載藥體系（TPT/GO-CD/AD-DOX）的pH響應釋放行為進行考察；采用MTT比色法檢測細胞存活

5、率，考察GO-CD/AD未載藥時的生物相容性；通過細胞攝取實驗，考察該雙藥物控釋體系在細胞內的藥物釋放情況；考察雙藥物pH敏感釋藥體系（TPT/GO-CD/AD-DOX）對Hela細胞的殺傷效果。實驗結果表明：DOX和TPT均通過相關的作用力成功搭載到GO上，且具有較高的載藥率和百納米級的尺寸大??；TPT/GO-CD/AD-DOX雙藥物控釋體系的釋藥速率與環(huán)境pH密切相關，越是酸性環(huán)境，釋放速率越快；載藥基質（GO-CD/AD）具有良好