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1、脂肪族聚酯由于其良好生物相容性和可降解性,常被用來作為生物醫(yī)用高分子藥物載體材料。通過物理包裹藥物或者化學(xué)鍵合藥物制備前藥來負(fù)載藥物分子,能夠改善抗腫瘤藥物分子(如阿霉素、喜樹堿)利用率低、溶解性差、毒性大等的缺陷。在此基礎(chǔ)上,通過在負(fù)載藥物的過程中設(shè)計(jì)一些具有環(huán)境響應(yīng)性(如pH響應(yīng)型、氧化還原響應(yīng)型,溫敏型)的化學(xué)鍵更能提高藥物的利用度,同時(shí)能減少藥物釋放過程中的暴釋現(xiàn)象。在藥物傳遞系統(tǒng)中,靶分子的引入減少了藥物分子在非靶部位的聚集,
2、使得抗腫瘤藥物分子能定向傳遞到腫瘤細(xì)胞,這極大的降低了抗腫瘤藥物對(duì)人體正常細(xì)胞的殺傷作用。因此設(shè)計(jì)和合成一種具有靶向性、可降解,生物安全性高、有緩控效果的藥物傳遞系統(tǒng)成為現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。
本論文選擇生物素(Biotin)作為靶分子,通過將丙交酯進(jìn)行官能化使其側(cè)基帶上降冰片烯官能團(tuán),以官能化的生物素為引發(fā)劑引發(fā)其開環(huán)聚合制備了端基為靶分子側(cè)基降冰片烯官能化聚丙交酯聚合物(B-PLA)。引入短鏈OEG為親水鏈段,通過疊氮-烯環(huán)加成
3、反應(yīng)將其接枝在聚丙交酯上,并以此為引發(fā)劑進(jìn)一步引發(fā)官能化的丙交酯單體開環(huán)聚合制備了具有靶向兩親性可降解的嵌段共聚物B-P(LA-g-OEG)-b-PLA。以此聚合物為載體材料,通過巰基-烯紫外光點(diǎn)擊反應(yīng)制備側(cè)基含羥基的嵌段共聚物,然后用羥基與酸酐進(jìn)行開環(huán)反應(yīng),將含有二硫鍵(-s-s-)的酸酐打開制備了側(cè)基含羧基的嵌段共聚物。最后通過經(jīng)典的DCC縮合反應(yīng),將喜樹堿鍵合到兩親性嵌段共聚物上,制備了Biotin靶向具有氧化還原響應(yīng)性的喜樹堿藥
4、物分子前藥體系B-P(LA-g-OEG)-b-P(LA-g-CPT)。動(dòng)態(tài)光散射結(jié)果表明前藥組裝成幾十納米左右的膠束。對(duì)前藥在不同還原性條件下做了體外藥物釋放實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證了前藥的氧化還原響應(yīng)性。對(duì)聚合物和前藥進(jìn)行了MTT測(cè)試,表明聚合物毒副作用低,可作為抗腫瘤細(xì)胞的藥物載體,同時(shí)前藥MTT測(cè)試結(jié)果表明在一定濃度范圍內(nèi),對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很好的殺傷作用,且?guī)в邪蟹肿拥那八幮Ч黠@。
本論文還制備了具有 pH響應(yīng)性的阿霉素前藥。以制備
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