多苯并咪唑銅、鋅配合物抑制PTPs研究.pdf

1、隨著社會(huì)進(jìn)步和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們的生活水平得到了很大的改善，然而與此同時(shí)癌癥、心腦血管病、糖尿病、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)病率卻在不斷上升。金屬化合物在治療這些疾病方面起著重要的作用。早期的研究主要是以DNA為靶點(diǎn)的，隨著人們對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶功能的了解，加之酶的高度專一性特點(diǎn)，研究和開發(fā)以蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)為靶點(diǎn)的抑制劑受到人們的廣泛關(guān)注。
　　到目前為止，以金屬配合物為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的研究報(bào)導(dǎo)主要集中在釩化合

2、物，而以銅配合物作為PTPs抑制劑則報(bào)道的很少。我們課題組2005年獲得國(guó)家基金資助以后，在這方面處在前列，已發(fā)表系列研究論文，約題綜述。2009年又報(bào)導(dǎo)了一種雙核銅配合物對(duì)PTP1B有好的抑制作用。為了進(jìn)一步研究不同配體的銅配合物對(duì)PTPs的抑制活性，本論文研究了五種多苯并咪唑銅配合物對(duì)PTPs的抑制作用。Zn2+可以很好的抑制PTPs活性，然而2009年進(jìn)行的一項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，鋅配合物可以在細(xì)胞水平上激活表皮生長(zhǎng)因子，而單獨(dú)的Zn2

3、+作用卻不明顯?；诖吮疚囊蔡剿髁硕啾讲⑦溥蜾\配合物對(duì)PTPs的抑制活性。
　　具體工作有以下幾方面:
　　1、合成以1，2-二(2-苯并咪唑)-1，2-二羥基乙烷(TDB)、N，N，N-三（2-甲基苯并咪唑）胺(NTB)、N，N，N'，N'-四(2-苯并咪唑亞甲基)-1，2-乙二胺(EDTB)、N，N，N'，N'-四(2-苯并咪唑甲基)-1，4-二乙胺基乙二醚(EGTB)、N，N，N'，N"，N"-五(2-苯并咪唑甲基)-

4、二乙三胺(DTPB)為配體的多苯并咪唑銅、鋅配合物。通過紅外光譜、紫外光譜、元素分析、電噴霧質(zhì)譜以及pH電位滴定分析對(duì)其進(jìn)行了譜學(xué)和組成表征，數(shù)據(jù)分析闡明了其在固態(tài)和溶液狀態(tài)下存在的結(jié)構(gòu)形式。
　　2、多苯并咪唑銅配合物(1-5)對(duì)PTPs有不同的抑制活性，對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)的IC50值在0.12-0.26μM，對(duì)T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)、巨核細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶（MEG-2）的抑制與PTP1B相差

5、不大，是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶SHP-1(SHP-1)的10倍，但對(duì)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶SHP-2(SHP-2)卻幾乎沒有抑制。動(dòng)力學(xué)研究表明，單核銅配合物2和雙核銅配合物4都是PTP1B的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑;熒光猝滅研究表明它們與PTP1B都是以1∶1結(jié)合的，310K時(shí)的結(jié)合常數(shù)分別為:1.14×106、1.87×106M-1。通過對(duì)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞提取物的抑制活性研究，表明多苯并咪唑銅配合物不但可以抑制重組PTPs的活性，還可以抑制細(xì)胞提取物的活

6、性，為進(jìn)一步的研究，提供了有意義的科學(xué)數(shù)據(jù)。
　　3、多苯并咪唑鋅配合物（6-10）對(duì)PTP1B抑制的IC50(0.15-0.28μM)是TCPTP的2-10倍，MEG-2和SHP-1的10-13倍，SHP-2的1000多倍。其中，單核的配合物7和雙核的配合物9對(duì)PTP1B有好的選擇性，同時(shí)也說明了單核、雙核鋅對(duì)PTPs的抑制沒有本質(zhì)的區(qū)別。動(dòng)力學(xué)研究表明，配合物7、9對(duì)PTP1B的抑制屬于競(jìng)爭(zhēng)性，而對(duì)TCPTP的抑制則屬于非競(jìng)爭(zhēng)