刺激響應(yīng)性含糖共聚物的可控合成及作為藥物載體的研究.pdf

1、生物體局部微環(huán)境（如pH、溫度和葡萄糖濃度）的變化與許多重要疾病的病理過程密切相關(guān)。如腫瘤病灶部位細胞新陳代謝活躍，引起其局部pH降低、溫度升高;血液葡萄糖濃度的持續(xù)升高導致糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。因此，有效監(jiān)控生物體微環(huán)境的改變，對相關(guān)疾病的診斷與治療具有重要的意義。依據(jù)疾病局部微環(huán)境的生理病理特征，設(shè)計具有環(huán)境刺激響應(yīng)功能的載體材料，以實現(xiàn)對藥物的可控釋放，增加藥物療效，減少其副作用。此外，糖在細胞分化、發(fā)育、免疫、老化、癌變、信息

2、傳遞等生命活動和重大疾病過程中起著特異性的識別、介導與調(diào)控的作用。而含糖聚合物不僅保持了糖的特殊性質(zhì)，甚至超越了天然糖的功能，大大拓展了其應(yīng)用，尤其在藥物傳輸中得到了廣泛的應(yīng)用?；诖耍疚耐ㄟ^原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)成功制備了結(jié)構(gòu)規(guī)整的含糖共聚物，并通過自組裝方法構(gòu)筑了具有刺激響應(yīng)性的含糖共聚物納米載體，用于藥物傳輸。
　　一、pH和葡萄糖敏感的含糖共聚物納米粒的構(gòu)筑
　　本文制備了苯硼酸功能化的含糖共聚物-聚（丙烯

3、酸-co-丙烯酰基氨基苯硼酸）-b-聚（2-丙烯?；跻一肴樘牵?b-聚（丙烯酸-co-丙烯酰基氨基苯硼酸）(((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG11):首先，以二溴對二甲苯為引發(fā)劑，用ATRP制備了具有較窄分子量分布(Mw/Mn≤1.22)的聚（2-丙烯?；跻一肴樘侨宜狨ィ?PAEAcG)。后以PAEAcG為大分子引發(fā)劑，用ATRP聚合方法成功聚合了丙烯酸叔丁酯單體，制備出三嵌段共聚物聚丙烯酸叔丁酯-b-聚（2-

4、丙烯?；跻一肴樘侨宜狨ィ?b-聚丙烯酸叔丁酯（PtB A-b-PAEAcG-b-P tBA）。經(jīng)丙烯酸叔丁酯的水解、氨基偶聯(lián)和去乙?；磻?yīng)后，最終得到苯硼酸功能化的含糖共聚物((PAA-co-PAAPBA)-b-）2PAEG11。該含糖共聚物在水溶液中能組裝成粒徑約250 nm的納米粒。該納米粒對pH及葡萄糖具有刺激響應(yīng)性。該納米粒能有效負載胰島素，載藥量約為20‰且載藥納米粒隨溶液中pH值及葡萄糖濃度的變化，呈現(xiàn)出不同的釋放行為

5、。此外，該類納米粒具有良好的細胞相容性。
　　二、苯硼酸功能化的含糖共聚物納米粒用于胰島素跨鼻粘膜轉(zhuǎn)運
　　本文進一步將含有更長糖嵌段的((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG26自組裝成納米粒，用于胰島素的跨鼻粘膜轉(zhuǎn)運。該納米粒對亮氨酸氨肽酶呈出較強的抑制性，有望降低鼻腔內(nèi)酶對胰島素的降解。((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAE G26納米粒對粘蛋白有很高的吸附能力，每2 mg的納米粒對粘蛋白的吸附高達

6、150μg，以期該納米粒能延長藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時間。該納米粒可通過受體-介導的內(nèi)吞作用進入Caco-2細胞，且能克服鼻粘膜障礙，因此該納米粒能作為一種藥物載體跨過鼻粘膜。((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG26納米粒作為胰島素的載體經(jīng)大鼠鼻腔給藥后，顯著提高胰島素的生物利用度，且能控制胰島素在大鼠體內(nèi)的緩慢釋放，達到持續(xù)降低血糖的效果。此外，通過觀察鼻腔給藥后的鼻腔粘膜組織切片，發(fā)現(xiàn)((PAA-co-PAAPBA)-b-

7、)2PAEG26納米粒并未引起鼻粘膜的炎癥反應(yīng)。因此，該納米粒有望成為胰島素跨膜轉(zhuǎn)運載體。
　　三、還原敏感的含糖膠束用于阿霉素的靶向傳輸
　　本文中將親水性含糖嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚（2-丙烯?；跻一肴樘牵?b-聚丙烯酸（PEG-b-PAEG-b-PAA）與Ca2+形成離聚物，進一步用胱胺二鹽酸鹽交聯(lián)，制備出表面含有半乳糖配體的交聯(lián)膠束。通過靜電相互作用，阿霉素可有效負載于該膠束中。該膠束為球形，粒徑約100 nm