攜載羥基喜樹堿酸度敏感聚合物微球的研究.pdf

1、羥基喜樹堿(HCPT)具有較廣抗腫瘤譜,但因其不溶于水及生理上可接受的有機(jī)溶劑,并易轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤活性低且有嚴(yán)重副作用的羧酸鹽形式,從而限制了HCPT的臨床應(yīng)用。利用腫瘤部位的微酸性環(huán)境,使用酸度敏感聚合物作為抗癌藥物制劑的載體材料,同時利用肝癌細(xì)胞表面含有大量的去唾液酸糖蛋白受體構(gòu)建含靶向基團(tuán)的納米級微球制劑,將藥物選擇性富集于腫瘤部位,以提高藥物的生物利用度和抑制腫瘤生長的效果。
　　 在靜電噴射技術(shù)制備載藥微球中,運(yùn)用正交實(shí)

2、驗(yàn)法,獲得了影響載藥微球的粒徑和HCPT包裹效率的主次因素,建立了納米微球粒徑和HCPT包裹效率與主要因素的回歸方程,驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果有較好的一致性。采用采用優(yōu)化的工藝條件,以聚乙二醇與聚乳酸共聚物(PELA)、含縮醛結(jié)構(gòu)的酸度敏感聚合物(PBELA)和含半乳糖基的酸度敏感聚合物(PGBELA)為載體材料,制備了載HCPT納米微球。結(jié)果表明微球形態(tài)規(guī)整,大小均一,平均粒徑約為250 nm。熒光顯微鏡圖片顯示大部分藥物包裹到微

3、球當(dāng)中,微球的載藥量在1.3％左右,藥物包裹效率達(dá)到40％以上。
　　 分別在pH7.4,6.0,5.0的緩沖液中,從微球失重、分子量降低和分子量分布變寬等幾方面考察三種聚合物微球的降解行為和藥物釋放情況。結(jié)果表明PBELA和PGBELA微球在酸性條件下降解速度要遠(yuǎn)高于中性條件下的降解,而PEIA微球在酸性條件下則顯得相對穩(wěn)定,體現(xiàn)出PBELA和PGBELA微球的酸度敏感性,且PGBELA微球的酸度敏感性更為明顯。三種聚合物載藥

4、微球的釋放行為都表現(xiàn)為前期的突釋和后期的緩慢釋放,同時基于PBELA和PGBELA微球的酸度敏感性,其突釋量和最終的累計(jì)釋放量都大幅增加。
　　 在中性和酸性條件下考察三種聚合物載藥微球的細(xì)胞毒性和細(xì)胞吞噬情況。在pH6.8環(huán)境下HCPT／PBEIA和HCPT／PGBELA微球表現(xiàn)出較高的抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果,IC50接近中性環(huán)境下的50％,而HCPT／PELA微球則無明顯差別。細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HepG-2細(xì)胞對HCPT