羥基喜樹堿靜脈注射脂肪乳的研究.pdf

1、羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecin，HCPT)是從珙桐科植物喜樹中提取得到的微量生物堿，抗瘤譜廣，且與其他常用抗腫瘤藥無交叉耐藥性。對原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、慢性粒細胞白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤均有療效。目前作為臨床抗腫瘤的一線用藥。由于其水不溶脂難溶的性質，市售羥基喜樹堿注射液是將藥物以開環(huán)形式溶解于氫氧化鈉溶液中，引起藥物抗腫瘤活性降低，給藥頻繁，胃腸道不良反應嚴重等臨床問題，從而在一定程度

2、上限制了其應用。為了降低現(xiàn)有制劑的毒副作用及在溶液中的開環(huán)問題，本課題研制了羥基喜樹堿靜脈注射脂肪乳，本課題研究的主要內容包括： 1. 羥基喜樹堿注射脂肪乳的處方前研究建立了羥基喜樹堿體外HPLC 分析方法，測定了羥基喜樹堿在不同pH 值磷酸鹽緩沖液中的解離平衡常數(shù)，在不同液態(tài)油中的溶解度，考察了藥物在正辛醇/水、正辛醇/生理鹽水中的表觀分配系數(shù)，為設計處方、確定工藝條件及建立體內分析方法提供依據(jù)。 2. 羥基喜樹堿注射

3、脂肪乳處方及制備工藝研究選取了不同磷脂和液態(tài)油進行處方的單因素考察，在進行制備工藝的研究中，分別考察了乳化方法、乳化溫度、均質壓力及均質次數(shù)對乳化效果的影響，篩選出了最優(yōu)的工藝條件，并在此基礎上以包封率為評價指標，通過正交設計實驗進一步對處方進行優(yōu)化，經(jīng)過處方優(yōu)化后制備的羥基喜樹堿注射脂肪乳粒徑分布大小均勻，包封率高。 3. 羥基喜樹堿注射乳劑體外釋放及初步安全性評價測定了在PBS 緩沖液中藥物的開環(huán)百分率，研究了藥物在緩沖液中

4、的體外釋放行為。在藥物基本安全性評價中，紅細胞溶血實驗結果表明HCPT 注射脂肪乳無明顯的體外溶血作用，異常毒性實驗結果顯示制劑符合基本安全要求。 4. 羥基喜樹堿鴉膽子油乳劑的藥動學研究大鼠單劑量注射HCPT 注射液，HCPT 乳劑，鴉膽子油乳和HCPT 注射液混合物的藥動學結果表明，HCPT 注射液在體內快速分布及消除，t1/2 只有30min，經(jīng)小鼠尾靜脈注射2h 后即檢測不到血藥濃度；HCPT 注射脂肪乳顯著延長了HCP

5、T 在體內的循環(huán)時間，提高了生物利用度。這有利于提高作用于細胞周期S期藥物（喜樹堿類抗腫瘤藥物）的療效。 5. HCPT 注射脂肪乳組織分布研究小鼠單劑量注射HCPT 注射液，HCPT乳劑，鴉膽子油乳和HCPT注射液混合物的組織分布結果表明，HCPT注射脂肪乳顯著改變了藥物的組織分布。在靜脈給藥時被單核巨噬細胞系統(tǒng)及網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)(RES)識別并吞噬，在吞噬細胞比較豐富的肝、脾內高濃度蓄積，在治療RES系統(tǒng)腫瘤時能夠提高局部藥物濃