手性富馬酸比索洛爾的合成工藝研究.pdf

1、富馬酸比索洛爾是新一代選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑,具有高度選擇性,目前己成為治療源發(fā)性高血壓、心絞痛的首選藥物之一。富馬酸比索洛爾有一個(gè)手性中心,兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體,分別為R/S構(gòu)型。目前該藥物在臨床用藥、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的報(bào)道中,都是以消旋體形式供給的。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,富馬酸比索洛爾(S)-對(duì)映體的β-受體阻斷作用是(R)-對(duì)映體的80倍,(S)-對(duì)映體生物利用度為(R)-對(duì)映體的1.5倍。
　　 由于(S)-對(duì)映體和(R)-

2、對(duì)映體在人體內(nèi)有不同的藥理和毒理作用,本論文在研究中設(shè)計(jì)了一條新的合成路線,即以(R)-環(huán)氧氯丙烷作為手性源試劑,與對(duì)異丙氧基乙氧基甲基苯酚縮合,經(jīng)異丙胺化得到化合物(S)-比索洛爾；用同樣的方法得到(R)-比索洛爾,然后與富馬酸成鹽,制得手性富馬酸比索洛爾。通過高效液相手性固定相測(cè)定了中間體及手性富馬酸比索洛爾的光學(xué)純度,探討了流動(dòng)相組成和柱溫對(duì)對(duì)映體分離的影響。
　　 經(jīng)過對(duì)實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化,得出各步反應(yīng)的較佳合成工藝條件。<

3、br>　　 (R)-和(S)-2-[(4-((2-異丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷合成的較佳工藝條件:對(duì)異丙氧基乙氧基甲基苯酚、光學(xué)純環(huán)氧氯丙烷、NaOH的摩爾比為1:1.1:1.1,水為溶劑,反應(yīng)溫度為65-70℃,保溫時(shí)間為4 h,收率83.7％,光學(xué)純度達(dá)92％以上。
　　 (R)-和(S)-比索洛爾合成的較佳工藝條件:采用甲醇和異丙胺做反應(yīng)溶劑,反應(yīng)溫度為40-45℃,保溫時(shí)間為3 h,收率86.2％,光學(xué)