新型脂肪族酯和磷酸酯共聚物的合成、表征及其生物相容性研究.pdf

1、脂肪族聚酯類高分子良好的生物相容性和生物可降解性，使它成為目前最重要的生物醫(yī)用材料和綠色高分子材料之一。但是，現(xiàn)有的生物降解性脂肪族聚酯的大分子骨架的高度疏水性，分子間作用力弱，親水性差、難以調(diào)解親水/疏水平衡并且缺乏反應(yīng)活性位點等問題的存在，很大程度上制約了它們在生物醫(yī)用材料尤其是作為藥物控釋材料的廣泛應(yīng)用。 聚磷酸酯是近十幾年來發(fā)展較快的另一類新型生物可降解材料。它的主鏈骨架類似于核酸和磷壁質(zhì)酸，主鏈上的磷酸酯鍵具有在生理條

2、件下易降解的特點，且其結(jié)構(gòu)可變性高，有利于對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及功能化。然而，聚磷酸酯較易水解，單獨用作藥物控釋材料時釋藥速度過快，限制了其在藥物控釋領(lǐng)域的應(yīng)用。 為了使脂肪族聚酯和聚磷酸酯作為生物醫(yī)用材料更好的服務(wù)于人類，本論文試圖通過脂肪族酯和磷酸酯的共聚以及在脂肪族聚酯的末端引入親水的磷酰膽堿基團(tuán)的方法來實現(xiàn)對脂肪族聚酯進(jìn)行親水性和藥物控釋性能調(diào)控的目的。 本論文的主要工作及結(jié)論如下： (1)采用溶液聚合的方法

3、合成了一系列脂肪族酯和磷酸酯的共聚物。1HNMR和FT—IR證實了聚合物的化學(xué)組成。動態(tài)接觸角(DCA)的研究結(jié)果顯示，隨著共聚單元中磷酸酯單元含量的增加，聚合物的親水性增加。以中性紅為模型藥物研究了系列聚合物的的藥物控釋性能。結(jié)果顯示，親水性較強(qiáng)的均聚磷酸酯(聚乙基磷酸二縮三乙二醇酯)釋藥速度最快，十天之內(nèi)釋藥率達(dá)到90％；而疏水性較強(qiáng)的均聚脂肪族聚酯(聚己二酸二縮三乙二醇酯)的釋藥速度最慢，十天內(nèi)釋藥率僅為50％。共聚物的釋藥速度介

4、于兩類共聚物之間，且隨著共聚單元中脂肪族聚酯的含量增加釋藥速率減慢。綜合動態(tài)接觸角和藥物控釋的研究結(jié)果，可以認(rèn)為通過磷酸酯與脂肪族聚酯的共聚，確實能夠?qū)崿F(xiàn)對聚合物親/疏水性和釋藥速率的調(diào)節(jié)。 (2)通過四步反應(yīng)合成得到了末端為磷酰膽堿基團(tuán)的聚丁二酸丁二醇酯PBS—PC。首先通過調(diào)節(jié)丁二酸二甲酯和1，4—丁二醇的投料比，合成了末端為親水羥基的聚丁二酸丁二醇酯PBS。然后利用PBS末端羥基的反應(yīng)活性，和自制的二氯磷酸-2-氯乙酯反應(yīng)

5、使末端羥基磷酯化，隨后再將提純過的該聚合物水解，得到了磷酯化的聚丁二酸丁二醇酯PBS—Cl。最后，以無水的三甲胺為季銨化試劑，在高壓釜中實現(xiàn)了對PBS—Cl的季銨化，得到了末端為磷酰膽堿基團(tuán)的聚丁二酸丁二醇酯PBS—PC。1HNMR、FT—IR和X—射線光電子能譜(XPS)結(jié)果證實了所有合成的聚合物的結(jié)構(gòu)。根據(jù)XPS測試數(shù)據(jù)計算知道，平均每一個PBS鏈上約有1.9個PC基團(tuán)。 (3)采用示差掃描量熱法(DSC)和熱重法(TGA)

6、測試了合成聚合物的熱性能。與PBS相比，末端磷酯(PBS—Cl)和PC(PBS—PC)基團(tuán)的存在，一定程度上使得聚合物分子在晶格中的有序排列變得困難，阻礙其結(jié)晶；同時，主鏈的柔順性降低，使得聚合物的熔點和熔融焓降低(PBS—PC＜PBS—Cl＜PBS)，而玻璃化溫度升高(PBS—PC＞PBS—Cl＞PBS)。動態(tài)接觸角結(jié)果證實，PC基團(tuán)的引入很大程度上提高了聚合物PBS的親水性(后退角PBS：33.8°；PBS—PC：8.4°)，且目標(biāo)

7、聚合物PBS—PC的降解速率、吸水率以及以中性紅為模型藥物釋藥速率得到了很大的改善。 (4)通過溶血、細(xì)胞毒性(L929細(xì)胞)、血小板黏附及蛋白質(zhì)吸附(牛血清白蛋白和牛血漿纖維蛋白原為模型蛋白)實驗，系統(tǒng)研究了聚合物PBS、PBS—Cl和PBS—PC的血液相容性和細(xì)胞相容性。溶血實驗表明，上述三種聚合物的溶血率均小于5％，不會引起溶血反應(yīng)。且相對于聚合物PBS和PBS—Cl來說，PBS—PC的溶血率更低，性能更好。以小鼠成纖維細(xì)

8、胞L929為對象進(jìn)行細(xì)胞毒性實驗發(fā)現(xiàn)，不論是三種聚合物本身還是它們的浸提液，均無明顯的細(xì)胞毒性。而且，聚合物PBS—PC具有比聚合物PBS和PBS—Cl更好的細(xì)胞增值率，說明聚合物PBS—PC具有更優(yōu)良的細(xì)胞親和性。以牛血清白蛋白(BSA)和牛血漿纖維蛋白原(BPF)為模型蛋白，研究了合成聚合物對蛋白質(zhì)的吸附性能。BSA在PBS表面的吸附量是0.21μg/cm2，而在PBS—PC表面的吸附量是0.1μg/cm2，BSA的吸附量減少了大約

9、52％。BPF在PBS表面的吸附量是0.46μg/cm2，而在PBS—PC表面的吸附量是0.13μg/cm2，BPF的吸附量減少了大約72％。血小板黏附實驗表明，血小板在疏水聚合物PBS涂層產(chǎn)生了激活、凝聚。與此相比，血小板在兩親聚合物PBS—PC涂層基本沒有黏附。 綜上所述，PBS—PC可望成為一種新的具有良好生物降解性和生物相容性的高分子材料，在藥物控釋、基因治療、組織工程和材料表面改性等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。