鉤吻素子膜控緩釋微丸的制備及其體內(nèi)外評價.pdf

1、鉤吻素子(ko umine)為鉤吻中含量最高的一種生物堿單體，屬單萜吲哚類生物堿。本課題組先期系列研究表明鉤吻素子具有高效低毒的抗慢性疼痛和抗類風濕性關節(jié)炎作用，提示鉤吻素子具有創(chuàng)制新型藥物的重大潛能。若將鉤吻素子制成普通口服制劑，則存在血藥濃度波動大，服藥次數(shù)多的缺陷。為方便今后鉤吻素子的臨床應用，可通過緩釋劑型減少給藥次數(shù)，降低服藥后血藥濃度的波動，提高患者順應性。本文擬通過調(diào)節(jié)Surelease包衣增重等因素以及包衣工藝的優(yōu)化以獲

2、得體外釋藥12h的鉤吻素子膜控緩釋微丸的最佳制備工藝；采用影響因素試驗和加速試驗初步考察鉤吻素子緩釋微丸膠囊的穩(wěn)定性；以自制鉤吻素子普通片為參比制劑，測定鉤吻素子緩釋微丸膠囊比格犬單次口服給藥后血藥濃度-時間曲線，對其體內(nèi)釋藥特性進行評價。
　　主要研究內(nèi)容如下：
　　1.鉤吻素子膜控緩釋微丸的制備
　　采用液相層積法制備鉤吻素子載藥微丸、底噴流化床法制備鉤吻素子膜控緩釋微丸。以微丸的收率、圓整度為指標，采用正交試驗優(yōu)

3、化流化床上藥和包衣的工藝參數(shù)。上藥工藝參數(shù)優(yōu)化結(jié)果為噴液流速為35 r/min、鼓風頻率為21 HZ、霧化壓力為0.03 Mpa；包衣工藝參數(shù)優(yōu)化結(jié)果為噴液流速為45 r/min、鼓風頻率為19 HZ、霧化壓力為0.05 Mpa時，緩釋微丸制備效果良好。
　　以微丸的收率、圓整度和鉤吻素子體外釋放速率為評價指標，采用單因素考察試驗優(yōu)化篩選鉤吻素子膜控緩釋微丸處方。結(jié)果表明，羥丙甲基纖維素（HPMC）（5cps）作為黏合劑且濃度為1

4、5 g/L時緩釋微丸收率提高，圓整度好；緩釋微丸的釋放速率隨著處方中包衣材料蘇麗絲（Sure lease）的增加而減慢，包衣增重30％時，12 h內(nèi)鉤吻素子釋放良好；緩釋微丸的釋放速率隨著隔離層HPMC（5cps）的增加而減慢，HPMC（5cps）用量為1%時，鉤吻素子12 h內(nèi)釋放平穩(wěn)。綜上，單因素考察結(jié)果篩選優(yōu)化的處方如下：
　　鉤吻素子膜控緩釋微丸含藥量為0.67%，處方工藝重現(xiàn)性和鉤吻素子釋放均一性均良好。
　　綜上

5、提示，制備的鉤吻素子膜控緩釋微丸，工藝重現(xiàn)性和釋放均一性良好，其在12h內(nèi)體外釋藥穩(wěn)定、緩慢、完全。
　　2.鉤吻素子緩釋微丸膠囊的初步穩(wěn)定性考察
　　取300 mg上述緩釋微丸填裝3號膠囊，得鉤吻素子緩釋微丸膠囊，規(guī)格為2 mg/粒，初步考察鉤吻素子緩釋微丸膠囊的穩(wěn)定性。影響因素試驗結(jié)果表明，鉤吻素子緩釋微丸膠囊在60℃條件下放置10天，或在相對濕度為90%中室溫放置10天，或在光照條件4000 LX下放置10天，體外釋放

6、度發(fā)生明顯變化，提示該制劑穩(wěn)定性受高溫、高濕及光照等劇烈因素影響較大。在鉤吻素子緩釋微丸膠囊穩(wěn)定性影響因素試驗的基礎上進行加速試驗，結(jié)果顯示，緩釋微丸在溫度為40℃，相對濕度為75%下放置6個月，制劑的外觀色澤、體外釋放度均無顯著變化。這為鉤吻素子緩釋微丸膠囊貯存條件設立提供實驗依據(jù)。
　　3.鉤吻素子緩釋微丸膠囊在比格犬體內(nèi)的釋藥特性評價
　　本部分建立了比格犬鉤吻素子血藥濃度 LC-MS/MS測定方法。以自制鉤吻素子普通