中國重慶原發(fā)性閉角型青光眼表型特征分析、遺傳流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)易感基因的初步篩選研究.pdf

1、原發(fā)性閉角型青眼(Primary angle closure glaucoma，PACG)簡稱閉青(Angleclosure glaucoma，ACG)，是由于房水在前房角引流不暢而致眼內(nèi)壓升高，壓迫視神經(jīng)、視網(wǎng)膜而致失明。PACG具有種族特異性，是由遺傳因素與共同作用造成的，因而PACG遺傳研究是其發(fā)病機(jī)制的重要組成部分。 通過對(duì)中國人PACG的流行病學(xué)調(diào)查，愛斯基摩人雙生子方法分析，認(rèn)為PACG屬于多基因遺傳的復(fù)雜性疾病，其

2、易感因素主要為淺前房、窄房角、短眼軸，并提出中國人PACG的遺傳度為65％，愛斯基摩人的淺前房遺傳度為70％。隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使PACG易感基因的染色體定位成為可能。由于種族特異性以及其他種種原因，國內(nèi)外尚未對(duì)PACG的遺傳學(xué)以及易感基因進(jìn)行過進(jìn)一步的研究。 本研究主要包括以下幾個(gè)方面1.通過遺傳流行病調(diào)查，更深入的探索和分析PACG的表型特征。2.收集PACG家系，對(duì)PACG的易感因素進(jìn)行遺傳分析。3.利

3、用PACG家系，初步對(duì)11號(hào)染色體，以及其他染色體上與PACG可能相關(guān)的候選基因，進(jìn)行微衛(wèi)星位點(diǎn)進(jìn)行連鎖分析，為進(jìn)一步研究PACG的易感基因及分子遺傳學(xué)打下基礎(chǔ)。 主要結(jié)果如下： 檢查鑒定116個(gè)家系428名家庭成員856只眼，發(fā)現(xiàn)PACG患者與正常未受累者比較，年齡較大(p<0.001)，女性發(fā)病較多(4.1 vs1.5)，遠(yuǎn)視(p<0.001)，中央前房淺(p<0.001)，周邊前房淺(p<0.001)，房角窄(p<

4、0.001)，晶狀體厚(p<0.001)，眼軸短(p<0.001）眼壓高(p<0.000。 PACG患者及家系成員表型特征(前房深度，房角寬窄程度)為連續(xù)數(shù)量性狀變化。可疑者成員數(shù)量性狀的變化位于正常和患者之間，屬于中間數(shù)量表型，但可疑者與受累者的眼軸長度無明顯的差別(P>0.05)，均為短眼軸。 PACG先證者一級(jí)親屬淺前房相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率(λs值)為7.91，一級(jí)親屬加權(quán)平均遺傳度為92.6％±5.87，女性先證者一級(jí)

5、親屬淺前房遺傳為115.24％±7.94。 淺前房遺傳方式為：男性同胞淺前房符合常染色體隱性遺傳(P>0.05)，女性同胞淺前房常染色體顯性遺傳(P>0.05)；婚配型U×A分離分析接受常染色體顯性遺傳假設(shè)(P>0.05)，婚配型U×U既不接受常染色體隱性遺傳的假設(shè)，也不接受常染色體顯性遺傳的假設(shè)。 從第二部分114個(gè)家系中選擇5個(gè)慢性PACG家系，共計(jì)75例成員，并提取DNA樣本。選取13個(gè)候選基因，利用其基因內(nèi)或附近

6、的微衛(wèi)星DNA標(biāo)記，進(jìn)行多點(diǎn)非參數(shù)連鎖分析，結(jié)果LOD值在-0.17-0.96之間，p值在0.02-0.8之間，不支持連鎖。 11號(hào)染色體基因組掃描及連鎖分析結(jié)果顯示，16個(gè)微衛(wèi)星11號(hào)染色體16個(gè)標(biāo)記，平均距離9.18cM。采用多點(diǎn)非參數(shù)連鎖分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D11S4146的LOD值為1.16，p=0.01，D11S902的LOD值為1.02，p=0.02，支持連鎖。其他位點(diǎn)LOD值在0-0.96之間，p值在0.5-0.02之間

7、，不支持連鎖。 結(jié)論： PACG患者及家系成員表型特征(前房深度，房角寬窄程度)為連續(xù)數(shù)量性狀變化。可疑者成員數(shù)量性狀的變化位于正常和患者之間，屬于中間數(shù)量表型。 短眼軸及淺前房可能是PACG形成的主要遺傳易感因素。 PACG一級(jí)親屬有較高的淺前房發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有較高的遺傳度，女性淺前房遺傳可能存在一個(gè)顯性主基因，淺前房的遺傳方式隨不同的性別及婚配類型而表現(xiàn)出不同的遺傳方式即遺傳異質(zhì)性。 PAC