放線菌04-4776活性代謝產(chǎn)物的分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定及其抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)活性與初步分子藥理學(xué)研究.pdf

1、冠心病等心血管疾病嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，而動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是其主要病理基礎(chǔ)[1]。雖然許多資料表明HDL的升高對(duì)降低膽固醇是有利的，但到目前為止仍沒(méi)有選擇性針對(duì)HDL的治療方法。1996年1月，ActonS等在Science上發(fā)表了“高密度脂蛋白受體(SR-BⅠ)的確認(rèn)”一文，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了B族Ⅰ型清道夫受體(scavengerclassBtypeⅠ，SR-BⅠ)是高密度脂蛋白受體，能選擇性介導(dǎo)膽固醇酯

2、的吸收[2]。由于此受體在動(dòng)物模型上表現(xiàn)出較好的抗AS作用，人們?cè)O(shè)想它也能在人類(lèi)心血管疾病治療中發(fā)揮重要作用。因此，能升高SR-BⅠ基因表達(dá)的化合物很有可能成為有效治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病新型藥物的先導(dǎo)化合物。 利用本實(shí)驗(yàn)室建立優(yōu)化的人高密度脂蛋白受體SR-BⅠ即CLA-1基因表達(dá)的上調(diào)劑篩選模型，對(duì)本實(shí)驗(yàn)室微生物發(fā)酵液進(jìn)行大規(guī)模高通量篩選，獲得陽(yáng)性菌株放線菌04-4776。對(duì)4776大量發(fā)酵后，對(duì)發(fā)酵液進(jìn)行了分離純化研究，

3、從中分離出兩個(gè)陽(yáng)性化合物4776B和4776C，并對(duì)這兩個(gè)陽(yáng)性化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，經(jīng)文獻(xiàn)檢索，確證4776B為4’-甲氧基-3',5,7-三羥基異黃酮，為首次從微生物來(lái)源中獲得的已知化合物；4776C也為一已知化合物，結(jié)構(gòu)與文獻(xiàn)[3]報(bào)道的7-Deoxy-13-dihydrodaunomycinone的結(jié)構(gòu)相同。對(duì)這兩種化合物上調(diào)SR-BⅠ的作用進(jìn)行了分子藥理學(xué)驗(yàn)證，確定其在mRNA水平和蛋白水平均能有效上調(diào)SR-BⅠ。流式細(xì)胞儀分析