3-羥基地氯雷他定、氘標(biāo)記6α-羥基紫杉醇和氘標(biāo)記辛伐他汀的制備與表征.pdf

1、藥物合成之后必須對(duì)其進(jìn)行藥物代謝研究，通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)確認(rèn)藥效。藥物代謝研究可以為藥物設(shè)計(jì)及結(jié)構(gòu)修飾，開發(fā)安全穩(wěn)定的藥物提供幫助和指導(dǎo)。隨著氣相色譜-質(zhì)譜或液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)機(jī)技術(shù)的發(fā)展，其靈敏度越來越高，也促進(jìn)了穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)在臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的發(fā)展。穩(wěn)定同位素標(biāo)記藥物主要用做“分析內(nèi)標(biāo)”和“生物內(nèi)標(biāo)”。本文選擇氯雷他定、紫杉醇和辛伐他汀三種藥物，完成對(duì)它們的代謝產(chǎn)物以及穩(wěn)定同位素標(biāo)記藥物的合成。
　　 氯雷他定是長效的

2、抗組胺藥物。許多關(guān)于氯雷他定代謝物的研究顯示，該化合物在體內(nèi)首先水解成地氯雷他定，然后地氯雷他定在不同位置被羥基化。在這些羥基代謝物中，3-羥基地氯雷他定是主要的活性羥基代謝物。然而，直到現(xiàn)在為止，還沒有關(guān)于3-羥基地氯雷他定的合成方法的報(bào)道。本文結(jié)合已有的合成氯雷他定和地氯雷他定的方法，設(shè)計(jì)出了全新的合成路線，以3-甲基吡啶為原料，經(jīng)十二步反應(yīng)合成出3-羥基地氯雷他定。該方法可用于大量生產(chǎn)3-羥基地氯雷他定。
　　 紫杉醇是目

3、前為止最熱門的抗癌藥物，在人體主要的代謝產(chǎn)物為6α-羥基紫杉醇。但氘標(biāo)記紫杉醇和氘標(biāo)記6α-羥基紫杉醇的合成未見報(bào)道。本文在紫杉醇合成研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一個(gè)四步合成路線，以五個(gè)氘標(biāo)記的苯甲酰氯和巴卡亭Ⅲ，C-13手性側(cè)鏈為原料，合成了含有五個(gè)氘原子的紫杉醇。此外，以紫杉醇-d5為原料，設(shè)計(jì)了一個(gè)六步合成路線，合成了含有五個(gè)氘原子的6α-羥基紫杉醇。經(jīng)過十步反應(yīng)，獲得了具有高化學(xué)純度和同位素純度的含有五個(gè)氘原子的紫杉醇和6α-羥基紫杉醇

4、。
　　 辛伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑類降血脂藥物。至今未有關(guān)于合成氘標(biāo)記辛伐他汀的報(bào)道。本文在現(xiàn)有的辛伐他汀合成路線研究基礎(chǔ)上，以丙酮-d6和洛伐他汀為原料，合成了含有六個(gè)氘原子的辛伐他汀。經(jīng)過九步反應(yīng)，獲得了具有高化學(xué)純度和同位素純度的含有六個(gè)氘原子的辛伐他汀。
　　 本文成功合成了3-羥基地氯雷他定、氘原子標(biāo)記的6α-羥基紫杉醇和辛伐他汀，同時(shí)也為該類藥物的代謝研究提供了有