氘標記的5-羧酸洛沙坦和替米沙坦的合成研究.pdf

1、洛沙坦和替米沙坦是新型的降血壓藥物,是知名的非肽類血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑。這兩種藥物屬于沙坦類降糖藥。它們能選擇性與AT1受體結(jié)合,結(jié)合作用持久,并且對其他受體(包括AT2和其它特征更少的AT受體)無親和力。洛沙坦是1994年DuPount/Merck公司研發(fā)并在瑞典上市。替米沙坦由德國Boehringer Ingelheim制藥公司研發(fā),1991年獲準德國專利,1998年首先批準在美國上市。這兩種降糖藥具有受體作用的專一性,用藥

2、安全,耐受性良好,抗高血壓作用顯著,副作用小的特點。
　　 5.羧酸洛沙坦(EXP-3174)是洛沙坦的活性代謝產(chǎn)物。洛沙坦經(jīng)細胞色素P450代謝后部分轉(zhuǎn)化為5-羧酸洛沙坦,它比洛沙坦具有更長的半衰期和降低其透過血腦屏障的能力,具有更小的副作用,因此具有更高的療效。
　　 本課題研究了氘代的5-羧酸洛沙坦-d4和替米沙坦-d3的合成,他們被用作藥物的生物利用率和等效性研究中的內(nèi)標。
　　 5-羧酸洛沙坦-d4總共

3、用了七步合成。4,4-二甲基-2-(2’-甲氧基苯基)噁唑(化合物1)和4-甲基-d4苯基溴化鎂得到4,4-二甲基-2-(4’-甲基-d4聯(lián)苯)噁唑(化合物2)。化合物2在吡啶的條件下用三氯氧磷制備2-氰基-4,-甲基-d4聯(lián)苯(化合物3)。化合物3用NBS溴化得到2-氰基-4,-溴甲基-d4聯(lián)苯(化合物4)。化合物4和中間體2-正丁基4-氯-5-甲?；溥蚍磻?yīng),接著用硼氫化鈉還原產(chǎn)生2-丁基4-氯-1-[(2’-氰基-d4聯(lián)苯基-4)

4、-甲基]-5-羥甲基咪唑(化合物5)。化合物5和疊氮化鈉在110℃條件下環(huán)化后得到洛沙坦-d4(化合物6)。化合物6用四丁基溴化銨的高錳酸鉀固體(化合物7)在吡啶中反應(yīng)得到5-羧酸洛沙坦-d4(化合物8)。
　　 替米沙坦-d3總共用了七步合成。2-硝基苯胺用4-甲基苯磺酰氯保護后得到4-甲基-N-(2-硝基-苯基)-苯磺酰胺(化合物11),接著用碘甲烷-d3氮甲基化后得到4,N-二甲基-d3-N-(2-硝基-苯基)-苯甲磺酰胺

5、(化合物12),然后用濃硫酸去保護產(chǎn)生N-甲基-d3-2-硝基苯胺(化合物13)?；衔?3用10％的鈀炭做催化劑在氫氣的條件下還原得到N-甲基-d3-鄰苯二胺(化合物14)?；衔?4和2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸在多聚磷酸的作用下環(huán)化制備2.正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-d3-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物15)?；衔?5和4’-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯經(jīng)過氮烷基化后產(chǎn)生4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-