替米沙坦和氟康唑的合成工藝研究.pdf

1、替米沙坦是新型非肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,由德國(guó)BoehningerIngelheim公司研制,用于治療原發(fā)性高血壓,具有長(zhǎng)效(每日一次)、耐受性好、受體選擇性高等優(yōu)點(diǎn)。上市十多年來(lái),臨床效果十分良好,并且不斷有新復(fù)方藥上市,如美嘉素和TWYNSTAR。隨著研究深入和臨床應(yīng)用跟蹤進(jìn)展,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)替米沙坦具有心血管保護(hù)作用,并被FDA和EMEA批準(zhǔn)應(yīng)用于新適應(yīng)癥,其市場(chǎng)潛力十分巨大。因此,對(duì)替米沙坦合成工藝研究有十分巨大的實(shí)際意義。

2、
　　 本文以3-甲基-4-硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酯化、還原、丁?；?、硝化、還原、環(huán)合、水解、環(huán)合、縮合、水解等10步反應(yīng)制得替米沙坦,總產(chǎn)率23.4％;并對(duì)雙咪唑的環(huán)合等關(guān)鍵過(guò)程進(jìn)行了改進(jìn),用對(duì)環(huán)境友好的綠色的溶劑代替對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的多聚磷酸進(jìn)行縮合反應(yīng)。用價(jià)格便宜的4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯替換掉原合成路線中的4’-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯、4’-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸叔丁酯,這樣不僅簡(jiǎn)化了操作,而且降低了成本。實(shí)驗(yàn)中,對(duì)各

3、步的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn),使工藝操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)條件溫和,原料易得,更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 另外,本文還對(duì)氟康唑的合成工藝進(jìn)行了研究,對(duì)其工藝進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn),對(duì)Corey-Chaykovsky環(huán)氧化反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化,把反應(yīng)產(chǎn)率從文獻(xiàn)報(bào)道的不到70％提高到94％。并通過(guò)“一鍋煮”的反應(yīng),節(jié)省了甲磺酸成鹽的單元操作,節(jié)約了成本,提高了產(chǎn)率,并且進(jìn)行了小試和中試實(shí)驗(yàn)。
　　 同時(shí),本文還以替米沙坦和氟康唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成了兩