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文檔簡(jiǎn)介
1、本論文簡(jiǎn)述了高血壓的現(xiàn)狀以及抗高血壓藥物的發(fā)展?fàn)顩r,介紹了新型抗高血壓藥物血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑(ARB)的作用體系,作用機(jī)制以及作用特點(diǎn)。重點(diǎn)介紹了血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑類藥物坎地沙坦酯和替米沙坦的降壓機(jī)制和作用特點(diǎn),并對(duì)其合成工藝進(jìn)行了詳細(xì)研究,分別設(shè)計(jì)并完成了一條新穎而且高效的合成路線。
坎地沙坦酯為一前體藥物,在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收,完全水解為高活性的去酯坎地沙坦。具有藥效強(qiáng),作用時(shí)間長(zhǎng)、毒副作用少,服用方便
2、等特點(diǎn),是治療高血壓、充血性心力衰竭的理想藥物,擁有很廣泛的市場(chǎng)前景。本論文以2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯為起始原料,設(shè)計(jì)并完成了一條新穎而且高效的坎地沙坦酯避專利合成路線。首先2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯經(jīng)過(guò)Sandmeyer反應(yīng)得到2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯,經(jīng)還原后與原碳酸四乙酯反應(yīng)得到2-溴-3-(二乙氧基亞甲基氨基)苯甲酸甲酯,而沒有以文獻(xiàn)方式形成苯并咪唑環(huán),得到了全新的中間體化合物,避開了專利。隨后與2'-(1-三苯甲基-1
3、-氫-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)芐胺發(fā)生置換反應(yīng)得到2-溴-3-[乙氧基[[2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]胺甲基]亞甲基氨基]苯甲酸甲酯。再與1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯發(fā)生酯化反應(yīng)得到2-溴-3-[乙氧基[[2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]胺甲基]亞甲基氨基]苯甲酸-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基酯。最后在碘化亞銅、碳酸鉀和脯氨酸的作用下發(fā)生分子內(nèi)N-芳基化反應(yīng),形成2-乙氧基苯并
4、咪唑化合物再脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物坎地沙坦酯。此外,Cu催化分子內(nèi)N-芳基化反應(yīng)首次在合成2-乙氧基苯并咪唑中使用,為其他2-取代苯并咪唑的合成提供了一種方法。
替米沙坦作為一類新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓藥,具有先進(jìn)的作用機(jī)理,平穩(wěn)降壓,不反彈,長(zhǎng)效高效,耐受性好,靶向選擇,副作用小,生物利用度高,適應(yīng)性好等諸多優(yōu)勢(shì),尤其適用于對(duì)其它降壓藥不能耐受或過(guò)敏的各種高血壓患者。此外,替米沙坦也能對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(P
5、PAR-γ)發(fā)生選擇性作用,因而也能用于糖尿病和心血管疾病的治療。本論文以鄰甲基苯酚為起始原料,設(shè)計(jì)并完成了一條新穎的替米沙坦合成路線。首先,鄰甲苯酚經(jīng)過(guò)常規(guī)方法上醛基,然后再經(jīng)發(fā)煙硝酸硝化得到2-甲基-4-甲?;?6-硝基苯酚,酚羥基被硫酸二甲酯保護(hù)后與鄰苯二胺環(huán)合形成非核心苯并咪唑,再利用硫酸二甲酯進(jìn)行N-甲基化得到2-(4-甲氧基-3-甲基-5-硝基苯)-1-甲基-1H-苯并咪唑。然后在濃氨水的作用下,甲氧基轉(zhuǎn)化為氨基得到2-甲基
6、-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-6-硝基苯胺。在保險(xiǎn)粉的作用下,2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-6-硝基苯胺直接與正丁醛環(huán)合得到關(guān)鍵中間體2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。最后與4'-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯發(fā)生N-烷基化反應(yīng)后,再皂化得到目標(biāo)產(chǎn)物替米沙坦。通過(guò)大量的平行實(shí)驗(yàn),確定最佳反應(yīng)條件,以及后處理,純化方法等對(duì)替米沙坦的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化。最后對(duì)合成工藝進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn),并且進(jìn)行中試前批量
7、的穩(wěn)定性試驗(yàn)。整個(gè)工藝原料廉價(jià),操作簡(jiǎn)單,尤其是簡(jiǎn)潔的后處理,純化,非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
目前,中國(guó)抗高血壓藥物市場(chǎng)雖然仍以鈣拮抗劑和ACEI占主導(dǎo)地位,但由于ARB類藥物具有顯著的降壓效果,且副作用小,使得“沙坦”類藥物有較好的市場(chǎng)準(zhǔn)入點(diǎn)。在不久的將來(lái),“沙坦”類新藥在抗高血壓藥市場(chǎng)中將占有十分重要的位置。臨床試驗(yàn)表明,坎地沙坦和替米沙坦的降壓效果和耐受性優(yōu)于其他沙坦,具有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。本研究提出一條全新的,有效的坎
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