抗高血壓藥物纈沙坦的合成研究.pdf

1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。其活性激素是血管緊張素Ⅱ(AII)，AII與其相應(yīng)的AII受體結(jié)合，產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮、醛固酮釋放，最終引起血壓升高。非肽類AII受體拮抗劑專一性的作用于AII受體，以其口服吸收好、作用時間長、降壓活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛看好，在上市后的短短數(shù)年間，即成為抗高血壓藥物的主打產(chǎn)品。而1998年上市的纈沙坦，是第一個不含咪唑環(huán)的非肽類血管緊

2、張素Ⅱ受體拮抗劑，拮抗活性強(qiáng)、半衰期長，引人關(guān)注。其應(yīng)用前景十分廣闊，市場潛力十分巨大。本論文主要完成以下幾個方面的工作： (1)參考了藥物纈沙坦已知的合成方法，設(shè)計(jì)了以鄰氯苯腈、對氯甲苯為原料，合成的2'-氰基-4-甲基聯(lián)苯經(jīng)成四氮唑反應(yīng)、引入保護(hù)基團(tuán)、溴化得到N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑，然后與氨基酸酯發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，爾后與戊酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，最后脫保護(hù)基得目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線。 (

3、2)合成了2'-氰基-4-甲基聯(lián)苯、2-(1-氫-四唑)-4'-甲基聯(lián)苯、2-[(三苯基甲基)四唑]-4’-甲基聯(lián)苯、2-[(N-三苯基甲基)四唑]-4'-溴化甲基聯(lián)苯、N-[2'-(N-三苯甲基)-四唑-5-基]-[(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-甲基]-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽、N-[2'-(N-三苯甲基)-四唑-5-基]-[(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸甲酯以及最終產(chǎn)物纈沙坦，并分別對其進(jìn)行了表征。 (3

4、)改進(jìn)了成四氮唑反應(yīng)的反應(yīng)工藝，采用三氟甲磺酸鋅為催化劑，使反應(yīng)溫度由原來的140℃降低到100℃附近，反應(yīng)時間從三十幾個小時縮短到6．5小時，大大降低了反應(yīng)物疊氮化鈉爆炸的危險性。采用水作溶劑，最大限度的降低了污染和節(jié)約了成本。 (4)在考察了原料配比、催化劑用量、溶劑用量和反應(yīng)時間等影響因素對反應(yīng)收率影響的基礎(chǔ)上，通過均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化了成四氮唑反應(yīng)的反應(yīng)條件。在最佳合成條件下，2-(1-氫-四唑)-4’-甲基聯(lián)苯的收率可達(dá)9