抗高血壓藥物

1、1,第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents,第一節(jié) 抗心律失常藥物第二節(jié) 抗高血壓藥物第三節(jié) 調(diào)血脂藥物第四節(jié) 強(qiáng)心藥物第五節(jié) 抗血栓藥物,2,第一節(jié) 抗高血壓藥物,,一、高血壓及抗高血壓藥物簡(jiǎn)介二、利尿劑類(lèi)抗高血壓藥物:氫氯噻嗪三、β-腎上腺素受體阻滯劑類(lèi)抗高血壓藥物： 普萘洛爾四、鈣通道阻滯劑類(lèi)抗高血壓藥物類(lèi)：硝苯地平五、其它類(lèi)高血壓藥物,3,抗高血壓藥物簡(jiǎn)介,1

2、 血壓的定義:血液作用于單位血管壁上的壓力。 2 高血壓:正常人收縮血壓不超過(guò)140mmHg,舒張　　　 壓不超過(guò)90 mmHg。 3 高血壓的危害:是中風(fēng)、冠心病、心肌梗死主　　　　　　　　　要因素,危害人類(lèi)健康的重大疾病。 4 抗高血壓藥物:又稱(chēng)降血壓藥物,是一類(lèi)通過(guò)　　　 降低血容量,舒張血管,減慢心 率,來(lái)使患血壓降低的

3、藥物。,,4,利尿劑:氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide,,6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide,白色晶體，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定在中性、酸性溶液中溶解度較小，易溶于堿性水溶液,抗高血壓常用藥物，排鈉利水使血容量減少?gòu)亩鴾p低心博出量心肌收縮力。常與其它藥用。,,5,氫氯噻嗪的發(fā)現(xiàn),啟示:藥物的副作用可以作為開(kāi)發(fā)研究其它類(lèi)別藥物的新起

4、點(diǎn),,6,β腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾,1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽 （1-[（1-Methylethyl）amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride,競(jìng)爭(zhēng)性與β受體結(jié)合阻斷腎上腺素效應(yīng)，減慢心率抑制心臟收縮力, 使循環(huán)血量減少, 從而降低血壓。,臨床上用其外消旋體治療高血壓, 心絞痛, 心律失常。治療高血壓, 口服, 每次50毫克，常與利尿劑

5、合用。,,7,普萘洛爾的發(fā)現(xiàn),啟示:藥物的開(kāi)發(fā)研究需要正確理論的指導(dǎo),,8,普萘洛爾的理化性質(zhì)和代謝,鹽酸普萘洛爾對(duì)熱穩(wěn)定 ，不易分解。對(duì)酸、光不穩(wěn)定在酸溶液中，側(cè)鏈酸化分解。,,9,普萘洛爾的合成,合成分析,合成路線,,10,鈣通道與鈣通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑藥物是一類(lèi)研究得最為成熟的以離子通道為靶點(diǎn)的有效藥物。 L-亞型鈣通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中 是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑 選擇性地阻滯Ca+ +經(jīng)鈣離子

6、通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度，進(jìn)而擴(kuò)張血管，引起血壓下降。,,11,鈣離子拮抗劑及其分類(lèi),（一）選擇性鈣通道阻滯劑 1類(lèi) 維拉帕米 苯烷胺類(lèi) 2類(lèi) 硝苯地平 二氫吡啶類(lèi) 3類(lèi) 地爾硫卓 苯并硫氮卓類(lèi) （二）非選擇性鈣通道阻滯劑 4類(lèi) 氟桂利嗪類(lèi) 5類(lèi) 普尼拉明類(lèi)等,,12,１．硝苯地平的發(fā)現(xiàn),1882 Hantzs

7、ch 合成二氫吡啶衍生物吡啶類(lèi)合成的中間體 1940s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用 1960s 發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制 1970s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物,13,２．吸收和代謝及穩(wěn)定性,口服經(jīng)胃腸道吸收完全 1~2hr內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值 有效作用時(shí)間 持續(xù)12 hr 在肝臟代謝 光和氧化劑使都能破壞其結(jié)構(gòu),14,３．藥理與作用臨床用途,具有抑制鈣離子內(nèi)流作用，能擴(kuò)張血管平

8、滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血量。用于治療各種類(lèi)型高血壓，還可用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛。安全、有效、經(jīng)濟(jì)的抗高血壓藥物，特別受老年高血壓患者歡迎。,硝苯地平 Nifedipine,15,４．同類(lèi)藥物,尼莫地平,尼卡地平,尼索地平,氯氨地平,16,,,,,,5. 1，4-二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑類(lèi) 藥物構(gòu)效關(guān)系,,,,,17,作用于α腎上腺素受體藥物,可樂(lè)定,哌唑嗪,酚妥拉明,莫索尼定,,18,作用于血管平滑肌藥物及神經(jīng)

9、末梢藥物,Na[Fe(CN)5NO],肼屈嗪,雙肼屈嗪,利血平,硝普鈉,,19,小結(jié),1 高血壓及高血壓的危害氫氯噻嗪、普萘洛爾、硝苯地平結(jié)構(gòu)及抗高血壓原理3 1，4-二氫吡啶類(lèi)鈣離子阻滯劑類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系4 普萘洛爾的合成,20,第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents,第一節(jié) 抗心律失常藥物第二節(jié) 抗高血壓藥物第三節(jié) 調(diào)血脂藥物第四節(jié) 強(qiáng)心藥物第五節(jié) 抗血栓藥物,21,抗高

10、血壓藥物,一、抗高血壓藥物簡(jiǎn)介二、利尿劑類(lèi)抗高血壓藥物。三、β-受體阻滯劑類(lèi)抗高血壓藥物四、鈣離子拮抗劑類(lèi)抗高血壓藥物五、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)抗高血壓藥六、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)抗高血壓藥物七、腎素抑制劑類(lèi)抗高血壓藥物八、中藥及天然藥物類(lèi)抗高血壓藥物,22,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)與血管緊張素 Ⅱ( Ang Ⅱ)的生化與生理,453個(gè)氨基酸 　無(wú)活性10肽 活性8肽,,Ang II:（天-精-纈-酪-異-組

11、-脯-苯）,ACE,,23,ACE、AngⅡ及藥物對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,,,,,ACE Ⅰ,,AngⅡ抑制劑,,,AngⅡ受體,24,1. ACEI（卡托普利） 研究起源,替普羅肽TeprotideSQ20881:谷_色_脯_精_脯_谷_亮_脯_脯對(duì)ACE有抑制活性50多個(gè)類(lèi)似物中,凡是C末端為亮_脯_脯;苯丙_丙_脯均有抑制活性。,五、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)抗高血壓藥物,獲得了寶貴的先導(dǎo)化合物替普羅肽,25,1. AC

12、EI（卡托普利） 研究起源,先導(dǎo)化合物替普羅肽 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化得到琥珀酰脯氨酸 構(gòu)效關(guān)系研究?jī)?yōu)化出 D型巰基取代的丙?；彼峄钚源蟠笤鰪?qiáng) 卡托普利。,,,,,,,,,,,26,2.卡托普利(Captopril)結(jié)構(gòu)與命名,俗名: 巰甲丙脯酸商品名: 開(kāi)博通 中文化學(xué)名: 1-[(2S) -2-甲基（3-巰基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸英文化學(xué)名: (1-[(2S)-3-Mercapto-2-met

13、hyl-1-oxopropyl]-L-proline),27,3.Captopril與ACE相互作用示意圖,28,4.Synthesis of Captopril,,29,5.同類(lèi)藥物：依那普利（Enalapril）,用α－羧基苯丙胺替代巰甲基得　苯丙脯氨酸增加氨基巰基換成羧基,引入第二個(gè)羧基后，影響口服吸收做成單乙酯，稱(chēng)依那普利, 為前藥,依那普利　Enalapril,30,5.同類(lèi)藥物:依那普利,羧基轉(zhuǎn)化成酯基變成前藥，便于

14、吸收 體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑,藥效為卡托普利10倍,31,5.同類(lèi)藥物：賴(lài)諾普利,用賴(lài)氨酸取代苯丙脯氨酸結(jié)構(gòu)中的L-丙氨酸無(wú)須酯化羧基活性很強(qiáng)口服吸收性好服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合 不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄,32,5.同類(lèi)藥物：福辛普利,含磷酰結(jié)構(gòu) 以磷?；cACE酶的Zn++結(jié)合 在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 如肝功能不佳，在腎代謝 如腎功能損傷

15、，則在肝代謝 無(wú)蓄積毒性,33,6.ACEI的構(gòu)效關(guān)系,34,7.ACEI的種類(lèi)及臨床評(píng)價(jià),ACEI能安全有效地降低血壓，開(kāi)發(fā)上市的品種較多，目前投入臨床應(yīng)用的ACEI有20余種。ACEI主要特點(diǎn)為在降低高血壓患者心力衰竭發(fā)生率及病死率；延緩胰島素依賴(lài)型糖尿病患者腎損害的進(jìn)展，尤其對(duì)蛋白尿患者特別有效。ACEI主要副作用為干咳，發(fā)生率15～30%，另有高鉀血癥、水腫、味覺(jué)喪失等癥狀。,35,六、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,

16、輕、中度原發(fā)性高血壓，因ACEⅠ副作用而不能耐受者。高血壓合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。高血壓伴腎臟病變，尿蛋白24小時(shí)大于1克。 高血壓伴糖尿病或糖耐量減低及胰島素抵抗者。高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化，血脂異常者。,,36,1.氯沙結(jié)構(gòu)與命名,2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇,37,2.氯沙坦作用特點(diǎn)及代謝,新型的非肽類(lèi)血管緊張素II受體拮抗劑。具有口服

17、有效，高親和力、高選擇性、高專(zhuān)一性的點(diǎn)。,氯沙坦,E-3174,,本品口服吸收良好, 不受食物影響, 蛋白結(jié)合率高, 幾乎不透過(guò)血腦屏障, 經(jīng)肝臟代謝排出體外, 代謝產(chǎn)物E-3174為活性產(chǎn)物。,38,3.同類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,39,新型口服腎素活性抑制劑阿利吉侖Aliskiren治療原發(fā)性高血壓安全有效。愛(ài)爾蘭皇家外科學(xué)院研究發(fā)現(xiàn)口服阿利吉侖４周，病人的收縮壓呈劑量依賴(lài)性降低下降范圍為４0～11 ｍｍＨｇ；血漿腎素活性也呈劑

18、量依賴(lài)性下降５５％～８３％。 諾華公司組織的一項(xiàng)超過(guò)6400例 患者的臨床研究證實(shí)，Tekturna(Aliskiren)對(duì)不同性別各年齡組人群均有效，降壓作用 長(zhǎng)達(dá)一年。Tekturna不良反應(yīng)輕微，且持續(xù)時(shí)間短。,七、腎素抑制劑：阿利吉侖，Aliskiren,40,八、中藥及天然抗高血壓藥物的開(kāi)發(fā),,中藥復(fù)方： 1 六味地黃丸 2 天麻鉤藤

19、飲 3 二仙湯天然抗高血壓植物及活性成分： 鉤藤、黃連、羅布麻、羅芙木、深海魚(yú)油； 鉤藤堿、小檗堿、槲皮素、利血平、 EPA,,41,小結(jié),1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓原理。2 卡托普利及ACEI類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)、臨床作用 特點(diǎn)。3 氯沙坦及AngII類(lèi)結(jié)構(gòu)、臨床作用特點(diǎn)。4 卡托普利的合成及手性藥物分離。,42,常用抗高血壓藥