抗高血壓藥物

1、1,第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents,第一節(jié) 抗心律失常藥物第二節(jié) 抗高血壓藥物第三節(jié) 調血脂藥物第四節(jié) 強心藥物第五節(jié) 抗血栓藥物,2,第一節(jié) 抗高血壓藥物,,一、高血壓及抗高血壓藥物簡介二、利尿劑類抗高血壓藥物:氫氯噻嗪三、β-腎上腺素受體阻滯劑類抗高血壓藥物： 普萘洛爾四、鈣通道阻滯劑類抗高血壓藥物類：硝苯地平五、其它類高血壓藥物,3,抗高血壓藥物簡介,1

2、 血壓的定義:血液作用于單位血管壁上的壓力。 2 高血壓:正常人收縮血壓不超過140mmHg,舒張　　　 壓不超過90 mmHg。 3 高血壓的危害:是中風、冠心病、心肌梗死主　　　　　　　　　要因素,危害人類健康的重大疾病。 4 抗高血壓藥物:又稱降血壓藥物,是一類通過　　　 降低血容量,舒張血管,減慢心 率,來使患血壓降低的

3、藥物。,,4,利尿劑:氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide,,6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide,白色晶體，結構穩(wěn)定在中性、酸性溶液中溶解度較小，易溶于堿性水溶液,抗高血壓常用藥物，排鈉利水使血容量減少從而減低心博出量心肌收縮力。常與其它藥用。,,5,氫氯噻嗪的發(fā)現,啟示:藥物的副作用可以作為開發(fā)研究其它類別藥物的新起

4、點,,6,β腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾,1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽 （1-[（1-Methylethyl）amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride,競爭性與β受體結合阻斷腎上腺素效應，減慢心率抑制心臟收縮力, 使循環(huán)血量減少, 從而降低血壓。,臨床上用其外消旋體治療高血壓, 心絞痛, 心律失常。治療高血壓, 口服, 每次50毫克，常與利尿劑

5、合用。,,7,普萘洛爾的發(fā)現,啟示:藥物的開發(fā)研究需要正確理論的指導,,8,普萘洛爾的理化性質和代謝,鹽酸普萘洛爾對熱穩(wěn)定 ，不易分解。對酸、光不穩(wěn)定在酸溶液中，側鏈酸化分解。,,9,普萘洛爾的合成,合成分析,合成路線,,10,鈣通道與鈣通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑藥物是一類研究得最為成熟的以離子通道為靶點的有效藥物。 L-亞型鈣通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中 是細胞興奮時鈣內流的主要途徑 選擇性地阻滯Ca+ +經鈣離子

6、通道進入細胞內 減少細胞內Ca++濃度，進而擴張血管，引起血壓下降。,,11,鈣離子拮抗劑及其分類,（一）選擇性鈣通道阻滯劑 1類 維拉帕米 苯烷胺類 2類 硝苯地平 二氫吡啶類 3類 地爾硫卓 苯并硫氮卓類 （二）非選擇性鈣通道阻滯劑 4類 氟桂利嗪類 5類 普尼拉明類等,,12,１．硝苯地平的發(fā)現,1882 Hantzs

7、ch 合成二氫吡啶衍生物吡啶類合成的中間體 1940s 發(fā)現二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉移作用 1960s 發(fā)現鈣離子通道的作用機制 1970s 發(fā)現二氫吡啶藥物,13,２．吸收和代謝及穩(wěn)定性,口服經胃腸道吸收完全 1~2hr內達到血藥濃度最大峰值 有效作用時間 持續(xù)12 hr 在肝臟代謝 光和氧化劑使都能破壞其結構,14,３．藥理與作用臨床用途,具有抑制鈣離子內流作用，能擴張血管平

8、滑肌，擴張冠狀動脈，增加冠脈血量。用于治療各種類型高血壓，還可用于預防和治療冠心病心絞痛。安全、有效、經濟的抗高血壓藥物，特別受老年高血壓患者歡迎。,硝苯地平 Nifedipine,15,４．同類藥物,尼莫地平,尼卡地平,尼索地平,氯氨地平,16,,,,,,5. 1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑類 藥物構效關系,,,,,17,作用于α腎上腺素受體藥物,可樂定,哌唑嗪,酚妥拉明,莫索尼定,,18,作用于血管平滑肌藥物及神經

9、末梢藥物,Na[Fe(CN)5NO],肼屈嗪,雙肼屈嗪,利血平,硝普鈉,,19,小結,1 高血壓及高血壓的危害氫氯噻嗪、普萘洛爾、硝苯地平結構及抗高血壓原理3 1，4-二氫吡啶類鈣離子阻滯劑類藥物構效關系4 普萘洛爾的合成,20,第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents,第一節(jié) 抗心律失常藥物第二節(jié) 抗高血壓藥物第三節(jié) 調血脂藥物第四節(jié) 強心藥物第五節(jié) 抗血栓藥物,21,抗高

10、血壓藥物,一、抗高血壓藥物簡介二、利尿劑類抗高血壓藥物。三、β-受體阻滯劑類抗高血壓藥物四、鈣離子拮抗劑類抗高血壓藥物五、腎素血管緊張素轉化酶抑制劑類抗高血壓藥六、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類抗高血壓藥物七、腎素抑制劑類抗高血壓藥物八、中藥及天然藥物類抗高血壓藥物,22,血管緊張素轉化酶(ACE)與血管緊張素 Ⅱ( Ang Ⅱ)的生化與生理,453個氨基酸 　無活性10肽 活性8肽,,Ang II:（天-精-纈-酪-異-組

11、-脯-苯）,ACE,,23,ACE、AngⅡ及藥物對血壓的調節(jié)作用,,,,,ACE Ⅰ,,AngⅡ抑制劑,,,AngⅡ受體,24,1. ACEI（卡托普利） 研究起源,替普羅肽TeprotideSQ20881:谷_色_脯_精_脯_谷_亮_脯_脯對ACE有抑制活性50多個類似物中,凡是C末端為亮_脯_脯;苯丙_丙_脯均有抑制活性。,五、腎素血管緊張素轉化酶抑制劑類抗高血壓藥物,獲得了寶貴的先導化合物替普羅肽,25,1. AC

12、EI（卡托普利） 研究起源,先導化合物替普羅肽 結構簡化得到琥珀酰脯氨酸 構效關系研究優(yōu)化出 D型巰基取代的丙?；彼峄钚源蟠笤鰪?卡托普利。,,,,,,,,,,,26,2.卡托普利(Captopril)結構與命名,俗名: 巰甲丙脯酸商品名: 開博通 中文化學名: 1-[(2S) -2-甲基（3-巰基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸英文化學名: (1-[(2S)-3-Mercapto-2-met

13、hyl-1-oxopropyl]-L-proline),27,3.Captopril與ACE相互作用示意圖,28,4.Synthesis of Captopril,,29,5.同類藥物：依那普利（Enalapril）,用α－羧基苯丙胺替代巰甲基得　苯丙脯氨酸增加氨基巰基換成羧基,引入第二個羧基后，影響口服吸收做成單乙酯，稱依那普利, 為前藥,依那普利　Enalapril,30,5.同類藥物:依那普利,羧基轉化成酯基變成前藥，便于

14、吸收 體內水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結合很強的ACE抑制劑,藥效為卡托普利10倍,31,5.同類藥物：賴諾普利,用賴氨酸取代苯丙脯氨酸結構中的L-丙氨酸無須酯化羧基活性很強口服吸收性好服用后24hr有效，不與血漿蛋白結合 不經肝臟代謝，以原形經腎臟排泄,32,5.同類藥物：福辛普利,含磷酰結構 以磷?；cACE酶的Zn++結合 在體內可經肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 如肝功能不佳，在腎代謝 如腎功能損傷

15、，則在肝代謝 無蓄積毒性,33,6.ACEI的構效關系,34,7.ACEI的種類及臨床評價,ACEI能安全有效地降低血壓，開發(fā)上市的品種較多，目前投入臨床應用的ACEI有20余種。ACEI主要特點為在降低高血壓患者心力衰竭發(fā)生率及病死率；延緩胰島素依賴型糖尿病患者腎損害的進展，尤其對蛋白尿患者特別有效。ACEI主要副作用為干咳，發(fā)生率15～30%，另有高鉀血癥、水腫、味覺喪失等癥狀。,35,六、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,

16、輕、中度原發(fā)性高血壓，因ACEⅠ副作用而不能耐受者。高血壓合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。高血壓伴腎臟病變，尿蛋白24小時大于1克。 高血壓伴糖尿病或糖耐量減低及胰島素抵抗者。高血壓伴動脈粥樣硬化，血脂異常者。,,36,1.氯沙結構與命名,2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇,37,2.氯沙坦作用特點及代謝,新型的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑。具有口服

17、有效，高親和力、高選擇性、高專一性的點。,氯沙坦,E-3174,,本品口服吸收良好, 不受食物影響, 蛋白結合率高, 幾乎不透過血腦屏障, 經肝臟代謝排出體外, 代謝產物E-3174為活性產物。,38,3.同類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,39,新型口服腎素活性抑制劑阿利吉侖Aliskiren治療原發(fā)性高血壓安全有效。愛爾蘭皇家外科學院研究發(fā)現口服阿利吉侖４周，病人的收縮壓呈劑量依賴性降低下降范圍為４0～11 ｍｍＨｇ；血漿腎素活性也呈劑

18、量依賴性下降５５％～８３％。 諾華公司組織的一項超過6400例 患者的臨床研究證實，Tekturna(Aliskiren)對不同性別各年齡組人群均有效，降壓作用 長達一年。Tekturna不良反應輕微，且持續(xù)時間短。,七、腎素抑制劑：阿利吉侖，Aliskiren,40,八、中藥及天然抗高血壓藥物的開發(fā),,中藥復方： 1 六味地黃丸 2 天麻鉤藤

19、飲 3 二仙湯天然抗高血壓植物及活性成分： 鉤藤、黃連、羅布麻、羅芙木、深海魚油； 鉤藤堿、小檗堿、槲皮素、利血平、 EPA,,41,小結,1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)調節(jié)血壓原理。2 卡托普利及ACEI類藥物結構、臨床作用 特點。3 氯沙坦及AngII類結構、臨床作用特點。4 卡托普利的合成及手性藥物分離。,42,常用抗高血壓藥