抗高血壓藥物臨床試驗療效評價方法研究.pdf

1、目的： 探討生長模型在抗高血壓藥物臨床試驗療效評價中的應(yīng)用和抗高血壓藥物降壓療效與中國人群血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因(I/D)多態(tài)性的關(guān)系。 研究方法： 在應(yīng)用系統(tǒng)文獻復(fù)習(xí)方法比較生物統(tǒng)計模型的優(yōu)缺點的基礎(chǔ)上，應(yīng)用生長模型來評價患者應(yīng)用抗高血壓藥物24小時動態(tài)血壓變化，并以基于生長模型方法和傳統(tǒng)方法計算的谷峰比率(T/P)來反映抗高血壓藥物的時間治療學(xué)理念。 應(yīng)用meta分析法和實證研究分析抗高血壓藥

2、物降壓療效與中國人群ACE基因：I/D多態(tài)性的關(guān)系。 Meta研究由2人分別對所查文獻進行評價，按照文獻篩選標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最后納入7篇符合條件的文獻，分為II、ID、DD三個組。引進多個相關(guān)效應(yīng)量算法進行meta分析研究。 臨床試驗研究采用多中心，隨機，雙盲平行對照研究，隨機招募243名受試者隨機接受咪達(dá)普利或苯那普利治療共觀察8周，比較兩種藥物的降壓療效。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)和等

3、位基因特異性PCR(ARMS-PCR)方法對ACE基因I/D進行基因分型(II、ID、DD)。 結(jié)果： (1)應(yīng)用生長模型來評價患者應(yīng)用抗高血壓藥物24h動態(tài)血壓變化，選擇模型：血壓=group(處理效應(yīng))+time(時間)+time2+time*group+e(誤差)，該模型擬合血壓生長軌跡曲線(AIC=17442.8 BIC=17450.2，x2=1049.59，P<.0001)，對整體血壓變化曲線在兩組別間是否存在

4、不均勻的斜率(變化率)的檢驗結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.93，P=0.34)，說明兩種藥物效應(yīng)無差別。但是時間(包括一次項和二次項)的檢驗顯著(F=70.46，P=0.0001和F=8.82，P=0.003)，說明血壓的變化在不同的時間點變化不同，各個時間點是相關(guān)的。而time和group的交互作用不顯著(F=0.35，P=0.56)。 (2)傳統(tǒng)計算法計算谷峰比率結(jié)果：將24小時劃分為12個2小時時段，選擇每個時段血壓

5、下降均值的最大值為峰值，并以下次服藥前的最后1時段的血壓下降均值的最小值為谷值，該法比較合理。整體計算法顯示：收縮壓和舒張壓的谷峰比率分別為A組：49％和53％；B組：51％和70％。個體計算法顯示，收縮壓和舒張的谷峰比率(M±QR)分別為A組：21％±41％和20％±51％；B組：30％±55％和4％±63％。 (3)基于生長模型計算谷峰比率結(jié)果：整體計算法顯示：收縮壓和舒張壓的谷峰比率分別為A組：80％和64％；B組：93％

6、和63％。個體計算法顯示谷峰比率，其收縮壓和舒張的谷峰比率(M±QR)分別為A組：10％±71％和13％±90％；B組：34％±86％和23％±46％。 整體計算法計算的結(jié)果大于50％。 (4)meta研究結(jié)果：篩選具有可用結(jié)局信息并能進行Meta分析的7篇文獻，分為II、ID、DD三個組，研究效應(yīng)指標(biāo)為收縮壓和舒張壓的下降值，累計研究對象共計2589例，其中II組936例，ID組1089例，DD組564例。各項獨立研究

7、效應(yīng)量方差同質(zhì)性檢驗，七個研究中的四個的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 假設(shè)效應(yīng)量的方差同質(zhì)性條件下計算出來的綜合效應(yīng)量的可信區(qū)間結(jié)果ID VS II:-0.02～(-0.07，0.10)，DD VS II：-0.06～(-0.05，0.16)，表明三種基因型之間的藥物效應(yīng)無差異(O=3.94，P=0.98)。 假設(shè)效應(yīng)量的方差不同質(zhì)性條件下計算出來的綜合效應(yīng)量的可信區(qū)間結(jié)果ID VS II：-0.04～(-0.05，0.13)；D

8、D VS II：0.32～(0.21，0.42)，表明三種基因型之間的藥物效應(yīng)，ID VS II之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而DD VS II之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，三個基因型總的比較有差異(O=52.50，P=0.00)。 假設(shè)各個研究的效應(yīng)量相互獨立的前提下計算出來的綜合效應(yīng)量的可信區(qū)間結(jié)果表明三種基因型之間的藥物效應(yīng)，ID VS II之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[0.07～(-0.02，0.17)]，而DD VS II之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義

9、[0.37～(0.27，0.48)]。 (5) 臨床試驗結(jié)果：全部完成試驗的243例研究對象進行了基因型測定，其中ACE基因型為DD者有65人(26.75％)，II者有63人(25.92％)，ID者有115人(47.33％)；D等位基因頻率為50.41％，I等位基因頻率為49.59％，群體經(jīng)檢驗符合Hardy-Weinberg平衡。 研究終點不同基因型患者的收縮壓和舒張壓差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.26，P=0.04和F

10、=3.19，P=0.04)。不同基因型對藥物療效的反應(yīng)性有差異。在這三種基因型患者中，治療前后收縮壓和舒張壓下降值的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=260.72，P=0.00和F=25.26，P=0.00)。 結(jié)論： 1、生長模型可用于抗高血壓藥物臨床試驗療效的評價，尤其在動態(tài)血壓評價中優(yōu)于傳統(tǒng)的一般線性模型，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)： (1)應(yīng)用范圍廣，適用于各種不規(guī)則的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)：不受非平衡設(shè)計、缺失值、測量時間不等距或間斷、方

11、差獨立性等條件限制。 (2)不但可以反映個體之間效應(yīng)的差別，而且可以反映各個治療組間的群體效應(yīng)差別。即使治療的結(jié)局變量可能與時間不成線性關(guān)系，仍然可以采用多階多項式生長曲線模型來模擬研究結(jié)果。 (3)生長模型可以擬合時間與因變量(血壓值)的量化關(guān)系，即使在有限的訪視期，可以通過生長軌跡來反映未來的發(fā)展趨勢。 (4)生長模型應(yīng)用方便，易于通過SAS實現(xiàn)。 2、嘗試采用基于生長模型方法來計算24小時動態(tài)血壓變