藥物臨床試驗概述概要

1、貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室何 艷,藥物臨床試驗概述,,藥物臨床試驗的定義,廣義：任何在人體進行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效和安全性。狹義：以注冊為目的而開展的藥物臨床評價研究。藥物臨床試驗的三要素：作用對象、干預因素和測定指標藥物臨床試驗的兩個基本特點: 試驗與觀察的對象是人——既有生物性又有心理與社會性，

2、非常復雜 醫(yī)學實踐與科學實驗的結(jié)合點——既要有可行性又要有科學性,藥物臨床試驗在新藥開發(fā)中的地位,整個開發(fā)持續(xù)10-15年經(jīng)費10億美元臨床試驗時間、經(jīng)費占50% 以上,,臨床試驗分類,耐受性試驗藥動學研究藥物臨床研究藥物相互作用研究相對生物利用度研究,,,,,,藥物臨床試驗分類,階 段,目 的,注冊分類,藥物臨床試驗與相關(guān)學科的關(guān)系,藥物臨床試驗是一門多學科交叉的新型應用性學科，專業(yè)涵蓋醫(yī)學、藥學、臨

3、床藥理學、社會倫理學、統(tǒng)計學、管理學等學科，目標是利用盡量少的資源，高效、準確、全面地評價藥物干預人體后的安全性和有效性及人體對藥物的處置規(guī)律，為是否獲準上市提供依據(jù)，為上市后臨床合理用藥提供信息支撐。,,,,,20世紀初至60年代，藥物從無管理狀態(tài)到藥物臨床試驗管理體系逐步形成的時期,第二個時期,20世紀70年-80年代，各國藥物臨床試驗規(guī)范化和法制化管理逐步形成的時期,第三個時期,20世紀90年代至今，藥物臨床試驗管理國際統(tǒng)一標

4、準逐步形成的時期,第一個時期,,,,,,藥物臨床試驗發(fā)展史,從無到有---第一個時期（20世紀初到60年代）,1935年藥學家們發(fā)現(xiàn)磺胺的抗菌作用，各種磺膠片劑、膠囊相繼問世。1937年美國一家公司為使小兒服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺醑劑，未作動物試驗，全部投入市場。1937年，磺胺藥的二甘醇溶劑引起腎功能衰竭至患者死亡。FDA未強制停止生產(chǎn)，導致107人死亡。1938年美國國會通過了“

5、聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法”，規(guī)定藥品上市前必須進行安全性臨床試驗，這是世界上第一個要求在藥品銷售之前進行科學實驗的法律，并通過“新藥審批”程序提交安全性臨床試驗的結(jié)果證明。,,美國“磺胺醑劑”事件,猶太人被迫參加的氣性壞疽后硫磺對這類感染的作用，對兒童進行的實驗性創(chuàng)傷和燒傷試驗對23名納粹醫(yī)生進行審判納粹醫(yī)生聲稱以科學的名義進行試驗 1948年頒布《紐倫堡法典》 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任

6、何臨床試驗前，必須知情同意； 3. 必須有實驗研究提供科學的依據(jù)； 4. 不允許對受試者造成肉體或精神上的傷害； 5. 在試驗進行中任何時間受試者有權(quán)退出。這個具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章,,1946年紐倫堡審判,反應停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，1956年進入臨床并在市場試銷，1957年獲西德專利，這種藥物治療早孕期間的孕吐反應，有很好的止吐作用，對孕婦無明顯毒副作用，相繼在5

7、1個國家獲準銷售。1961年，澳大利亞醫(yī)生最先提出一些胎兒出生畸形，懷疑與婦女妊娠期間服用酞胺哌啶酮有關(guān)。1961年10月，三位德國醫(yī)生同時在婦科學家會議上報告了他們發(fā)現(xiàn)的畸形嬰兒，全部長骨缺如，無臂和腿，手和腳直接與軀體相連，形同海豹，故稱“海豹肢畸形”。1956-1963年在17個國家中發(fā)現(xiàn)海豹肢畸形兒有1萬余例，其中德國6000多例，日本1000多例，畸形兒半數(shù)死亡，生存下來的智力正常。,有5000名仍存活著，1600人需

8、要安裝人工肢體。,,1950-1960“反應停事件”,各國政府采取的措施,“反應停”事件后，公眾再次到國會示威，促使國會于1962年頒布了科沃夫-合里斯（Kafarver-Harris）修正案，對人體使用藥物的批準制定了更嚴格的規(guī)定，要求所有臨床研究在啟動前其試驗方案 必須經(jīng)FDA的審查。自1969年起為使新藥得到 FDA的批準，必須提供隨機對照臨床研究的結(jié)果。 英國于1963年設(shè)立了藥物安全委員會，1968年建立了醫(yī)學安全委員會；從

9、1963年起英國政府規(guī)定在新藥進入臨床研究及新藥投入市場之前均需得到官方批準。 1963年日本，氯碘喹啉，造成亞急性脊髓變性、視神經(jīng)炎，導致失明，受害人達7856人，5%死亡。1967年日本厚生省采取了嚴格審批新藥，實行藥品再評議以及制藥企業(yè)有義務(wù)向國家報告藥品副作用情況等措施。,第二個時期：藥物臨床試驗規(guī)范化和法制化管理形成時期（70-80年代）,1964.7. 第18屆世界醫(yī)學大會上通過《赫爾辛基宣言》。詳細規(guī)定了人體生物研究的道

10、德原則，提出了一些新概念，首先，它規(guī)定應有一個獨立的倫理委員會審查并批準試驗方案。第二，研究者對受試者醫(yī)療照顧的責任。第三，知情同意必須是書面形式而非口頭形式?！逗諣栃粱浴?，歷經(jīng)多次修訂，目前是第六版（2008年韓國首爾） 構(gòu)成了藥物臨床試驗管理規(guī)范的核心內(nèi)容的基礎(chǔ)。,Willowbrook州立學校事件，智力發(fā)育遲緩的兒童：被接種肝炎病毒以觀察疾病的進程和發(fā)現(xiàn)何種方法保護人類免患疾病猶太慢性病醫(yī)院：終

11、末期患者被接種活癌細胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播Tuskegee實驗：1930~1970年阿拉巴馬的一組黑人患梅毒后多年未給予治療以觀察梅毒的自然病程 上述三個案例促使FDA于1977年頒布《聯(lián)邦管理法典》，適應于在美國進行的所有藥物臨床研究。該法規(guī)開創(chuàng)性地提出了“藥物臨床試驗管理規(guī)范”（Good Clinical Practice,GCP）的概念，它不僅包括了研究的倫理和科學方面的原則，還提出了高質(zhì)量試驗數(shù)據(jù)的概念，以保證研究結(jié)

12、果可靠。 1978年，美國國會任命的一個專門審查臨床研究基本原則和倫理問題的國家委員會提出一份名為《Belmont的報告》，規(guī)定了臨床研究中的三條倫理學原則，即自主性原則、受益原則和公正性原則。,,60-70年代美國三大科學 不當行為,1989年北歐藥品管理組織頒發(fā)第一個國際區(qū)域性的GCP，《北歐CCP指導原則》1991年7月頒布了《歐共體國家藥品臨床試驗規(guī)范》，1992年1月生效， 該原則由歐共

13、體的成員國一起制訂，并共同實施至1997年前，大多數(shù)的歐洲國家已經(jīng)在按照該原則進行臨床試驗。美國(1988)、日本(1990)、澳大利亞(1991)、加拿大(1989)、法國(1995)、德國(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利時(1994)、奧地利(1994)、荷蘭(1993)、瑞士(1995)等，均先后制定和頒布了其各自的藥物臨床試驗管理規(guī)范 。1993年WHO頒布了《藥物臨床試驗管理規(guī)范指南》（WHOGC

14、P），被認為是發(fā)展中國家如何進行臨床研究所應遵循的最重要的指導原則。,各國相繼制定了臨床試驗管理規(guī)范,,美國制藥工業(yè)協(xié)會(PhRMA),歐盟委員會(EMEA),歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(EFPIA),日本厚生省衛(wèi)生福利部(MHW),日本制藥工業(yè)協(xié)會（JPMA）,1990年. 人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）指導委員會成立International Conference on Harmonization of Techni

15、cal Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH),,ICH-GCP確立的兩個主題,使全球任何地方進行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能涵蓋了臨床研究中關(guān)注的三個主要問題 1. 保護受試者； 2. 試驗的科學性； 3. 完整真實性。1991年，ICH第一次會議在布魯塞爾召開，制定出國際統(tǒng)一標準的臨床試驗質(zhì)量管

16、理規(guī)范1996年5月，ICH-GCP指導原則(Ⅸ)定稿,第三個時期（90年代）：藥物臨床試驗管理規(guī)范---國際統(tǒng)一 標準逐步形成時期,ICH-GCP的實施,1997年，ICH-GCP被加人到美國的聯(lián)邦注冊法 FDA希望所有在美國之外進行的，用于支持藥品上市許可申請(NDA)的臨床試驗， 均須按照ICH-GCP原則進行 日本于1997年4月施行了ICH-CCP 歐洲藥品注冊機構(gòu)要求，自1997年1月1日起，所有在歐洲

17、為藥品注冊的目的進行的臨床試驗，都必須按照ICH-GCP指導原則進行，替代了歐洲各國的CCP指導原則2001年歐盟頒發(fā)法令2001/20/EC，對GCP在各成員國的實施做出了進一步的規(guī)定 目前在全世界各國的臨床試驗，特別是國際中心藥物臨床試驗越來越多，均以WHO和ICH的臨床試驗規(guī)范指導原則為參照標準，從而使世界的藥物臨床試驗規(guī)范化管理進入了國際統(tǒng)一標準時期。,臨床試驗的新發(fā)展,1997年國際臨床數(shù)據(jù)交換

18、標準協(xié)會（CDISC）發(fā)展和支持全球化的獨立數(shù)據(jù)標準平臺，使全球電子信息系統(tǒng)相互兼容以改善醫(yī)藥研究和保健領(lǐng)域的藥政監(jiān)督和交流，成為ICH指南指導下的全球臨床研究模式的標準。歐美和日本明確要求藥政申請數(shù)據(jù)必須符合CDISC的要求才能受理2006年由WHO牽頭正式啟動ICTRP（International Clinical Trial Registry Platform, ICTRP），并發(fā)表其宗旨——保證將研究信息完整納入醫(yī)療衛(wèi)生決策

19、，改進研究透明度，最終加強科學證據(jù)的真實性和價值。2008年《赫爾辛基宣言》2008版第19條規(guī)定“每個臨床試驗必須于納入第一例受試者前在供公眾使用的公共注冊機構(gòu)注冊”，使臨床試驗注冊成為醫(yī)學研究倫理學國際公約。,,臨床試驗全程透明化,我國GCP發(fā)展,從2005年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定公告（第1號）開始，截至目前，我國共有356家醫(yī)療機構(gòu)的2438個臨床專業(yè)通過GCP認證臨床試驗是藥物研發(fā)的必經(jīng)階段，因

20、此臨床試驗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展會越來越興旺，藥物臨床試驗產(chǎn)業(yè)從歐、美向亞洲等發(fā)展中國家的轉(zhuǎn)移是一種必然趨勢。藥物臨床試驗機構(gòu)是醫(yī)療機構(gòu)發(fā)展到一定階段后尋求進一步發(fā)展的重要支柱，也是是評價一個醫(yī)療機構(gòu)臨床質(zhì)量水平高低的重要標準。隨著社會進步、科學發(fā)展、醫(yī)學進步，臨床試驗逐步成為藥物從科研走向臨床的必由之路。醫(yī)療機構(gòu)及相應專業(yè)獲得藥物臨床試驗資格，不僅在于可以承擔藥物臨床試驗項目，還對醫(yī)療機構(gòu)及其研究人員帶來諸多益處，包括有利于促進醫(yī)療機構(gòu)和國內(nèi)

21、、外同行間的交流合作，提升醫(yī)療機構(gòu)的整體科研水平。培養(yǎng)一批精通臨床試驗技術(shù)的專業(yè)人才，提高臨床試驗專業(yè)的整體實力和管理水平。研究人員可以獲得合法的收入。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2001年全國人大常委會《藥品管理法》,,2007年SFDA《藥品注冊管理法》,,其他：《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法》《藥物臨床試驗機構(gòu)資格復核檢查標準》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》,,2002年國務(wù)院《藥品管理法實施條例》,,2