臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法

1、臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,中國醫(yī)學科學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 樊朝美,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則 心血管藥臨床試驗分期與目的 藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗的評價方法,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則 心

2、血管藥臨床試驗分期與目的 藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗的評價方法,新藥的概念與分類,新藥的概念 指化學結(jié)構(gòu)、組成或作用與已知藥物有某種 不同點，且有一定臨床使用或理論研究價值。 我國新藥的名稱要求明確、簡單、科學，不 準使用代號及容易混同或夸大療效的名稱。,新藥的分類,新藥的分類第一類：首創(chuàng)的原料藥及其制劑 第二類：國外已獲準生產(chǎn)上市，但未載入藥典， 我國也未進口的

3、藥品 、改變給藥途徑第三類：由化學藥品新組成的復方制劑 第四類：國外藥典收載的原料藥及制劑 第五類：已上市藥品增加新的適應(yīng)癥,化學藥品注冊分類,1. 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： 1.1 通過合成或者半合成的方法制 得的原料藥及其制劑 1.2 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵 提取的新的有效單體及其制劑 1.3 用拆分或合成等方法制得的已 知藥物中的光學異構(gòu)體及制

4、劑,user:,化學藥品注冊分類,1. 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： 1.4 由已上市銷售的多組份藥物 制備為較少組份的藥物 1.5 新的復方制劑 1.6 已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加 國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥 2. 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外 上市銷售的制劑,化學藥品注冊分類,3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： 3.1 已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/

5、或 改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； 3.2 已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該 制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；,化學藥品注冊分類,3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市 銷售的藥品： 3.3 改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑 3.4 國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的 新適應(yīng)癥,化學藥品注冊分類,4、改變已上市

6、銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或 者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料 藥及其制劑。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變 給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則 心血管藥臨床試驗分期與目的 藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗的評價方法,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（

7、Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制

8、訂病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 目的 使試驗藥物的療效具有可比性 對照試驗是臨床試驗設(shè)計的基礎(chǔ) 試驗應(yīng)遵循“齊同對比”的原則 常用對照方法 標準有效藥物平行對照 安慰劑對照

9、 自身交叉對照,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,隨機化(Randomization) 目的：避免研究者的主觀性，客觀的反映總體的情況

10、。將影響試驗的因素均勻分配至各試驗組中。 盲法試驗（Blind Trial） 目的：排除研究者與受試者因主觀性及心理因素對CT結(jié)果帶來的影響。 方法：單盲法、雙盲法,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compl

11、iance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,樣本量估計由臨床試驗者與生物統(tǒng)計學者共同確定應(yīng)符合SDA注冊審評法規(guī)定的最小樣本量要求 臨床試驗背景檢索、了解試驗藥物的背景資料臨床前藥理、毒理學、近期相關(guān)臨床試驗文獻,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂病例入

12、選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,有效性評價按照

13、衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理局制訂的“心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則”評價,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,安全性評價 不良事件：系指在研究過程中（包

14、括用 安慰劑期間）出現(xiàn)的無論與用藥是否有 關(guān)的任何癥狀、體征及實驗室檢查異常,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,不良事件程度判定輕度：能感覺或察覺到，易于耐受中度：對正常活動有影響 重度: 不能從事正?；顒?心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,中止試驗的標準對研究藥物過敏者研究中出現(xiàn)肝、腎功能嚴重損害者 腎功能損害：血清肌酐≥2.0mg/ml 肝功能損害：血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥正常值3倍原有疾病或并發(fā)癥明顯加重

15、引起新的疾病醫(yī)生認為如繼續(xù)參加試驗不利于受試者的情況；受試者要求退出試驗,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,服藥依從性評價依從性: 受試者遵醫(yī)囑，

16、按給藥方案用藥并堅 持完成整個療程 依從性 = 發(fā)藥量-實際用藥量/發(fā)藥量-預(yù)期用 藥量×100%)依從性好:臨床試驗中，遵照醫(yī)囑服藥，實際 服藥量為預(yù)期給藥量的80-120％,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,對照試驗（Contral Trial） 隨機化(Randomization) 盲法試驗（Blind Trial） 樣本量估計 臨床試驗背景 制訂

17、病例入選標準、排除標準 有效性評價 安全性評價 服藥依從性（compliance）評價 統(tǒng)計學處理,心血管藥臨床試驗設(shè)計原則,統(tǒng)計學處理 臨床試驗者與生物統(tǒng)計學者共同參與，臨床試驗結(jié)束后，試驗數(shù)據(jù)應(yīng)在試驗藥物揭盲前輸入計算機，數(shù)據(jù)固定后揭盲。根據(jù)在臨床試驗中獲得的計數(shù)、計量資料決定采用統(tǒng)計學的具體方法,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則 心血管藥臨床試驗分期與目

18、的 藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗的評價方法,Ⅰ期臨床試驗 Ⅱ期臨床試驗 Ⅲ期臨床試驗 Ⅳ期臨床試驗,心血管藥臨床試驗分期與目的,心血管藥臨床試驗分期與目的,Ⅰ期臨床試驗 目的：研究人體對新藥的耐受程度;藥代動力學研究;提出新藥安全有效的用藥方案入選例數(shù)：10－30例,心血管藥臨床試驗分期與目的,Ⅱ期臨床試驗?zāi)康模捍_定受試藥物的療效及適應(yīng)證 尋找最佳治療方案 觀察不良

19、反應(yīng)及其防治對策,心血管藥臨床試驗分期與目的,Ⅱ期臨床試驗Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計原則:（1）赫爾辛基宣言倫理原則（2）GCP指導原則（3）符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊要求臨床試驗方案設(shè)計前應(yīng)認真評估試驗的獲益與風險試驗設(shè)計中考慮受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私臨床試驗方案、病例報告表(CRF)與受試者知情同意 書獲得倫理委員會的批準治療起始前需獲得每例受試者自愿簽署的知情同意書,心血管藥臨床試驗分期與目的,Ⅱ期臨床試驗

20、參加試驗的醫(yī)生應(yīng)時刻負有醫(yī)療職責臨床試驗應(yīng)制訂具體的標準操作程序應(yīng)規(guī)定明確的適應(yīng)證及其診斷標準設(shè)對照組進行盲法隨機對照試驗選擇入選標準、病例排除標準與病例退出標準劑量與給藥方法,心血管藥臨床試驗分期與目的,Ⅱ期臨床試驗觀察指標療效評價不良反應(yīng)評價病人依從性病例報告表數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析總結(jié)報告,心血管藥臨床試驗分期與目的,Ⅲ期臨床試驗心血管藥物的Ⅲ期臨床試驗有其特殊性： 近期療效評價： 血壓、心率、心律失常

21、、心功能、 血脂等指標的影響 遠期療效評價： 臨床終點評價，包括嚴重并發(fā)癥發(fā) 生率、死亡率的評估Ⅲ期臨床試驗病例數(shù)：試驗組≥300例可設(shè)盲也可以不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗,Ⅲ期臨床試驗,隨機臨床試驗（RCT）評價 近期療效評價 臨床終點評價,心血管藥臨床試驗分期,IV期臨床試驗特殊人群的臨床試驗IV期臨床試驗為上市

22、后開放試驗不要求設(shè)對照組不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗病例數(shù)按SFDA規(guī)定要求 > 2000例。,IV期臨床試驗與大樣本隨機臨床試驗的區(qū)別,IV期臨床試驗 大樣本隨機臨床試驗發(fā)起者 藥廠廠長（經(jīng)理） 醫(yī)療科研人員藥品 未上市新藥 多為已上市藥品樣本數(shù) 數(shù)百例—上千例 數(shù)千例—數(shù)萬例療程

23、 數(shù)周—數(shù)月 數(shù)月—數(shù)年主要指標 臨床癥狀、體征 死亡、重要臨床事件 、生理參數(shù)法規(guī)要求 是法定的過程 不是法定過程審批部門 國家藥品管理局 有關(guān)科研部門經(jīng)費來源 生產(chǎn)廠家 國內(nèi)外醫(yī)學基金等,,,,,國際大規(guī)模多中心臨床試驗,多個醫(yī)療中心參加的大樣本（1千-數(shù)萬例）兩種形式：IV期臨床試驗或大樣本

24、隨機臨床試驗 以死亡率、發(fā)病率為終點簡單（設(shè)計簡明、指標少而精）、大規(guī)模、隨機以死亡終點（冠心病死亡）代替中間終點（例如左室肥厚）,心血管藥 隨機臨床試驗（RCT）評價,治療方面： 某種療法的有效性和安全性是最可靠的依據(jù)(金標準) 。但在沒有這些金標準的情況下,其它非隨機對照試驗的臨床研究及其系統(tǒng)評價也可作為參考依據(jù),但可靠性降低。,心血管藥隨機臨床試驗（RCT）評價,循證醫(yī)學定義 慎重、準

25、確和明智的應(yīng)用獲得的最好研究證據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)師個人的專業(yè)技能和長期臨床經(jīng)驗，考慮患者的價值觀和意愿，完美結(jié)合三者，制訂出具體的治療方案。,心血管藥 隨機臨床試驗（RCT）評價,循證醫(yī)學臨床證據(jù)水平分級（主要指臨床研究的證據(jù)，按質(zhì)量、可靠程度分為五級，可靠性依次降低）A級:RCT的系統(tǒng)評價和(或)薈萃分析B級:單個的樣本量足夠的RCT結(jié)果C級:設(shè)有對照組但未用隨機方法分組D級:無對照的病例觀察E級:專家意見,,臨床試驗

26、中常用心血管藥物療效的評價方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則 心血管藥臨床試驗分期與目的 藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗的評價方法,藥物臨床試驗管理規(guī)范,目 的 確保新藥臨床試驗研究結(jié)果數(shù)據(jù)準確,結(jié)果 可信,對新藥安全性、有效性作出科學評價 確保受試者（包括病人）的權(quán)益不受損害,藥物臨床試驗管理規(guī)范,GCP的主要內(nèi)容新藥臨床試驗的審批與試驗前要求執(zhí)行赫爾辛基宣言；需經(jīng)

27、倫理委員會批準；需獲得受試者知情同意書對研究者的資格要求與職責規(guī)定對試驗場所、設(shè)備條件的要求藥品質(zhì)量、供應(yīng)、包裝、標記、儲藏、使用管理要求對申辦者及監(jiān)查員（monitor）的職責規(guī)定對藥物管理當局的作用的有關(guān)規(guī)定對試驗設(shè)計與試驗方案（protocol）的要求對臨床試驗質(zhì)量和安全性監(jiān)控要求對試驗記錄、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析與總結(jié)報告的標準化要求等,心血管藥物臨床試驗評價方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則

28、 心血管藥臨床試驗分期與目的 藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗的評價方法,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,抗高血壓藥物療效的評價 抗心力衰竭藥物療效的評價 調(diào)血脂藥物療效的評價 抗心律失常藥物療效的評價 抗心肌缺血藥療效的評價,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,抗高血壓藥物療效的評價抗心力衰竭藥物療效的評價 調(diào)血脂藥物的療效評價抗心律失常藥物的療效評價 抗心肌缺血藥的療效評價,抗高

29、血壓藥物療效的評價,高血壓的臨床分類抗高血壓藥物的分類抗高血壓藥物的療效評價抗高血壓藥物的臨床試驗評價,高血壓水平的定義和分類,分類 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 理想血壓 < 120 < 80 正常血壓 < 120～129 < 80～84 正常高值

30、 130～139 85～89 　 　 1級高血壓（輕度） 140～159 90～99 2級高血壓（中度） 160～179 100～109 3級高血壓（重度） ≥ 180 ≥ 110 單純收縮性高血壓 ≥140 < 90,,,,不同測量方法的高血壓定義,測量

31、方法 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）診室血壓 140 90 24h連續(xù)血壓監(jiān)測 125 80 家中自測血壓 135 85,,,,抗高血壓藥物的分類2009 ESH-ESC 高血壓防治指南,,,,,,,,,,,,利尿劑,? 阻斷劑,? 阻斷劑,ACEI,鈣拮抗劑,ARBs,,,,,J

32、ournal of Hypertension 2007, 25:1105–1187,長效、平穩(wěn)降壓 － 理想谷峰比值（T/P）、高平滑指數(shù)（SI） 有效的靶器官保護作用 具有良好的耐受性、副作用小,理想的抗高血壓藥物,1. Parat et al, J Hypertension 1998. 2. Neutel JM. Blood Pressure Monitoring 2001; 6: 9-16.,T/P=谷效應(yīng)值 / 峰

33、效應(yīng)值＝0.68,降壓長效性指標－谷峰比值（T/P ratio）,谷峰比值所關(guān)注的是降壓藥物在劑量末對血壓對控制是否還能保持較好的水平，T/P ratio主要反映的是降壓藥物的長效性問題,,,Parat et al, J Hypertension 1998.,降壓平穩(wěn)性指標－平滑指數(shù) (SI),給藥后時間,? BP (mmHg),平滑指數(shù) : 服藥后血壓每小時變化值的均值與標準差的比值,SI反映整個24h時間內(nèi)血壓下降的平穩(wěn)程度，平滑指

34、數(shù)越高提示血壓控制越平穩(wěn)，對靶器官的保護作用就更好,近期的研究證明平滑指數(shù)與靶器官損害之間的相關(guān)性，優(yōu)于谷峰比值,抗高血壓藥物療效的評價,近期療效評價 血壓下降值：為經(jīng)抗高血壓藥物治療前后的血壓差值；目的血壓達標率：指坐位血壓降至140/90 mmHg以下；24小時動態(tài)血壓：降壓谷/峰比值須大于50% ；靶器官（心、腦、腎及大血管）功能損害程度及并發(fā)癥 遠期療效（臨床終點）評價心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能不全、

35、心血管事件 及心血管并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率,抗高血壓藥物療效的評價,近期抗高血壓藥療效評價指標達目的血壓率（< 140 /90mmHg）谷峰比值（T/P ratio）平滑指數(shù) (SI)降壓總有效率 降壓總有效率評價顯效：舒張壓下降10 mmHg并降至正常 或下降20mmHg以上有效：舒張壓下降未達10 mmHg，但 降到正常或下降10 -19 mmHg無效：未達到有效標

36、準,抗高血壓藥物療效的評價,遠期（臨床終點）療效評價指標 心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能 不全、心血管事件及心血管并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率,試驗藥分類 試驗縮寫 藥 名 隨訪時間 例 數(shù) 　 結(jié) 論　 CCB HOT 非洛地平 3.8年 18790 確定帶來最大益處的最佳血壓；

37、 DBP83mmHg顯著降壓CAD病人獲益 INSIGHT 拜新同 3年 6321 單藥血壓控制率為73.3%; 心、腦、血管事件減少50% ALLHAT 氨氯地平

38、 6年 40000 CCB與利尿劑療效相似 ACEI CAPPP 卡托普利 6.1年 10985 心腦血管事件顯著減少 MI及死亡率顯著低于對照組β阻滯劑 ASCOT 阿替洛爾 5年 18790 氨氯地平+ATO優(yōu)

39、于 阿替洛爾+利尿劑 ARB VALUE 纈沙坦 7年 15000 ARB具有良好的降壓及心腦血

40、 管保護作用，全面干預(yù)心血管 事件鏈。,抗高血壓藥 隨機臨床試驗（RCT）簡介,,,,,,,,,,,,,,,臨床試驗中常用心血管藥物療效

41、的評價方法,抗高血壓藥物的療效評價抗心力衰竭藥物的療效評價 調(diào)血脂藥物的療效評價抗心律失常藥物的療效評價 抗心肌缺血藥的療效評價,抗心力衰竭藥物療效的評價,近期療效評價 （ 1個月）心功能(NYHA分級)LVEF(%) (心血池掃描、2DE )運動耐量測定（6分鐘步行法）血液動力學監(jiān)測：心指數(shù)（CI）、PWP左心室舒張功能測定（E/A ratio） 臨床終點評價（ 6～12個月） 心血管事件、猝死的發(fā)生率心血

42、管并發(fā)癥的發(fā)生率與死亡率,抗心力衰竭藥物療效的評價,近期療效評價顯效：心功能改善2級和/或LVEF增加20%； 或心指數(shù)較治療前增加1.0L/min/m2有效：心功能改善1級和/或LVEF增加10%； 或心指數(shù)較治療前增加0.5L/min/m2無效：未達到有效標準者,抗心力衰竭藥物療效的評價,隨機臨床試驗結(jié)果（臨床終點評價）住院率心血管事件、猝死發(fā)生率心血管并發(fā)癥的發(fā)生率與死亡率合并終點

43、（死亡率 + 住院率）,試驗藥分類 試驗縮寫 藥 名 隨 訪 例 數(shù) 　 結(jié) 論　 β阻滯劑 MDC 美托洛爾 1-1.5年 383 死亡率下降35% MERIT－HF 美托洛爾 1.5年 3991

44、 心血管病死亡率降低38％ CIBIS Ⅲ 比索洛爾 1.5年 1010 總病死率降低34％ US-Carvedilel 卡維地洛 0.5年 1094 降低死亡危險性65％ SAVE

45、 卡托普利 3.5年 2231 死亡危險性↓21% CONSENSUS 依那普利 1.5年 253 總死亡率↓40% ACEI SOLED 依那普利 3年 4228 死亡危險性↓29% AIRE 雷米普利 1.5年 2006

46、 死亡相對危險↓27% HOPE 雷米普利 4.5年 9541 降低卒中、MI和CVD死亡率達22% ELITE II 氯沙坦 4.8年 9193 使心血管死亡、中風、心肌梗死 ARB

47、 的綜合終點危險性下降13% Val-HeFT 纈沙坦 1.5-3.5年 5000 顯著降低聯(lián)合病死率/病殘率達 13.3%明顯減少心衰住院率27.5% CCB

48、PRAISE 氨氯地平 1.2年 1153 總死亡率PLA.38%:AMIL.33%,抗心力衰竭藥隨機臨床試驗（RCT）簡介,,,,,,,,,,,,,,,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,抗高血壓藥物療效的評價抗心力衰竭藥物療效的評價 調(diào)血脂藥物療效的評價抗心律失常藥物療效的評價 抗心肌缺血藥療效的評價,調(diào)血脂藥的臨床療效評價,高血脂癥的臨床分類調(diào)血脂藥的分類調(diào)血脂藥的臨床藥效評價

49、具有里程碑意義的他汀類藥物臨床試驗,調(diào)血脂藥的臨床療效評價,高血脂癥的臨床分類高膽固醇血癥高甘油三脂血癥混合型高血脂癥,調(diào)血脂藥的臨床療效評價,調(diào)血脂藥分類HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類） 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀 苯氧芳酸類（貝特類） 氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊 煙酸及其衍生物 煙酸、甲氧吡嗪 膽酸螯合劑小腸膽固醇吸收抑制

50、劑 依澤麥布 其他降脂藥 普羅布考、泛硫乙胺,調(diào)血脂藥的臨床療效評價,近期療效評價標準遠期療效評價,調(diào)血脂藥的臨床療效評價,近期療效：治療8-12W 血脂變化 遠期療效：定量冠脈造影、臨床終點評價,調(diào)血脂藥的臨床療效評價,近期調(diào)血脂藥物療效的評價標準 顯效：血清總膽固醇(TC)下降≥ 20％ 血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)下降≥ 20％ 甘油三

51、酯(TG)下降≥ 40％ 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)上升≥ 10mg/dl （達以上任一項者） 有效：TC下降10％- < 20％; LDL-C 下降10％- <20％; TG下降20％- < 40％; HDL-C 升高4 mg/dl - <10 mg/dl; （達以上任一項者） 無效：未達到有效標準者 惡化：T

52、C上升10％；TG上升10％； HDL-C下降4mg/dl； （達以上任一項者）,調(diào)血脂藥的臨床療效評價,定量冠脈造影評價治療前后同支病變處的定量冠狀動脈造影改變進展（Progression）：冠狀動脈病變增加12%逆轉(zhuǎn)（Regression）：冠狀動脈病變減少 12%,具有里程碑意義的他汀類藥物臨床試驗,遠期療效（臨床終點）評價,血 脂 異 常 患 者的心血管疾病 防 治 策 略與 指

53、 南,National Cholesterol Education ProgramAdult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines 美國醫(yī)學雜志（JAMA),美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)：ATP III 內(nèi)容,LDL-C：首要治療目標LDL-C目標值：<100 mg/dL（2.60 m

54、mol/L) ---與ATP II內(nèi)容基本相同 美國醫(yī)學雜志（JAMA),,,,,冠心病+膽固醇高,冠心病+膽固醇

55、不高,無冠心病+膽固醇高,無冠心病+膽固醇不高,膽固醇>3.5mmol/lHTN or DM,,,,4S,CARE,WOSCOP,,AFCAPS/TexCAPS,4S,,Lipid,,HPS n=20536ASCOT n=20536,遠期療效（臨床終點）評價,具有里程碑意義的臨床試驗,冠心病防治史上五個 具有里程碑意義的臨床試驗特點 （ 4S、CARE、LIPID、WOSCOPE、TexCAPS ）,

56、使用他汀類調(diào)血脂藥物冠心病死亡率和致殘率顯著降低治療后血漿TC和LDL-C明顯降低隨訪時間長（5 - 8年）未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病上升,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,抗高血壓藥物療效的評價抗心力衰竭藥物療效的評價 調(diào)血脂藥物療效的評價抗心律失常藥物療效的評價 抗心肌缺血藥療效的評價,抗心律失常藥物療效的評價,近期療效評價顯效：心律失常消失或減少90％以上有效：心律失常減少50％以上無效：未達到

57、有效水平 臨床終點評價 抗心律失常藥物不但要評價其上述的近期療效，還應(yīng)對其遠期效果進行評估:預(yù)期減少猝死的發(fā)生率、長期治療后對心血管事件及心血管病死亡率及嚴重并發(fā)癥的影響,試驗藥分類 試驗縮寫 藥 名 隨訪時間 例 數(shù) 　 結(jié) 論　 I類抗心律 CAST 英卡胺 10個月 1727 增加總死亡率2.6倍，提前失常藥物

58、 氟卡胺 終止試驗；(MI后6天-2年) GESICA 胺碘酮 13個月 516 CHF小劑量ami↓總死亡率19%Ⅲ類抗心律 CAMIAT 胺碘酮 2年 1202 總死亡率↓38%心臟猝死明顯減少失常藥物

59、 （AMI后6-45天） AVID 胺碘酮 3年 816 評價抗心律失常胺碘酮與ICD ICD 對死亡率；1年死亡率↓38%； 2-3年死亡率↓25%抗心律 AFFI

60、RM 胺碘酮 2年 4060 控制心律組的總死亡人數(shù)失常藥物 索他洛爾 率高于控制心室率組 β阻滯劑 但二組無明顯差異 地高辛

61、 華法令,抗心律失常藥物 隨機臨床試驗（RCT）簡介,,,,,,,,,,,,,,治療策略心律控制 VS 室率控制,AFFIRM.NEJM.2002:1825E,非心血管死亡率,各種原因的死亡率比較,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,抗高血壓藥物療效的評價抗心力衰竭藥物療效的評價 調(diào)血脂藥物療效的評價抗心律失常藥物療效的評價 抗心肌缺血藥療效的評價,心血管藥物臨床試驗的評價,抗心肌缺血藥的療效判定標準顯效：同等勞累

62、程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少 80％以上，硝酸甘油消耗量減少80％以上有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少50％-80％無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少不到50％加重：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間加重，硝酸甘油 消耗量增加,臨床試驗中常用心血管藥物療效的評價方法,抗心肌缺血藥的心電圖改善判定標準 顯效： 靜息心電圖恢復正常，次極限量運動試驗由陽

63、性轉(zhuǎn) 為陰性或運動耐量上升二級 改善： 靜息心電圖或次級量運動試驗心電圖缺血性ST段下 降，治療后回升1.5mm以上，但未正常；或主要導 聯(lián)倒置T波變淺達50％以上或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立或 運動耐量上升一級 無改變：靜息或次極量運動試驗心電圖與治療前基本相同,總 結(jié),新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗設(shè)計原則 心血

64、管藥臨床試驗分期與目的 藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗的評價方法,謝謝！,生存與心臟擴大 SAVE心臟后果預(yù)防評估 HOPE氯沙坦高血壓患者生存試驗 LIFE心臟后果預(yù)防評估 HOPE心功能不全比索洛爾研究 （ CIBIS Ⅱ Cardiac Insufficiency Bisoprolo1 Study Ⅱ）美托洛爾控釋與緩釋制劑對心功能不全隨機干預(yù)研究 （ MERIT－HFMetoprolol CR

65、／XL Randomised Intervention Trial in Heart Failure） 纈沙坦心力衰竭試驗 Val-HeFT (VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL,)美托洛爾對DCM死亡率的影響MDC: Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial北歐依那普利CONSENSUS :Coope

66、rative North Enalapril Survival Study 卡維地洛前瞻性隨機COPERNICUS試驗（Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival trialRales 試驗血管擴張劑治療心功能不全研究 V-HeFT吉非羅齊對CAD患者生存率影響 （ HHS, Helsinki Heart Study）北歐辛乏他汀生存研究（4S,Scandinav