章心血管系統(tǒng)藥物

1、導(dǎo)入新課：據(jù)衛(wèi)生部門統(tǒng)計(jì)，中國(guó)共有心血管病人達(dá)1億人，每年因此而死亡的人數(shù)超過(guò)了200萬(wàn)。心血管?。òǜ哐獕骸⒐谛牟?、腦中風(fēng)）已成為危害人們生命、威脅人們健康的一大瘟疫。近年來(lái)，心血管疾病在美國(guó)已成為主要死亡原因。因此，高血壓和高膽固醇也成了熱門的研究課題。 冠心病、高血壓和腦血管病等心血管疾病是常見(jiàn)病，而且 病人越來(lái)越年輕化，是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)之一，發(fā)展也快。,第十一章 心血管系統(tǒng)藥物好利尿藥,甄會(huì)賢,心血管系統(tǒng)藥物

2、主要作用于心臟或血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟的功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。 按疾病類型可分為： 調(diào)血脂藥antihyperlipidemic drugs 抗心絞痛藥antianginal drugs 抗高血壓藥antihypertensive drugs 抗心律失常

3、藥antiarrhythmic drugs 抗心力衰竭藥,,第一節(jié) 調(diào)血脂藥antihyperlipidemic drugs,人體血漿中的脂質(zhì),膽固醇游離脂肪酸膽固醇酸甘油三酯磷脂,,,Pr,脂蛋白,lipoprotein,,血漿中的脂蛋白,乳糜微粒 CM：運(yùn)輸外源性脂肪極低密度脂蛋白 VLDL：運(yùn)輸內(nèi)源性脂肪低密度脂蛋白 LDL：將膽固醇從肝內(nèi)運(yùn)輸肝外高密度脂蛋白 HDL：將膽固

4、醇從肝外運(yùn)輸肝內(nèi)中間密度脂蛋白IDL：,,造成動(dòng)脈粥樣硬化 的主要原因,高血脂癥,血漿膽固醇高于230mg /100ml 甘油三酯高于140mg /100ml,當(dāng)血脂長(zhǎng)期升高后，血脂及其分解產(chǎn)物將沉積于血管上，并伴有纖維組織的生成，使血管通道變窄，彈性減少，最后可導(dǎo)致血管堵塞。,,調(diào)血脂藥（抗動(dòng)脈粥樣硬化藥）,降低血中膽固醇和甘油三酯；緩解動(dòng)脈粥樣硬化癥狀的藥物,按作用不同分類,Antiatherosclerotic drug

5、s,影響脂蛋白的產(chǎn)生，降低體內(nèi)甘油三酯的含量,煙酸類、不飽和脂肪酸類,影響血管內(nèi)脂蛋白的代謝，調(diào)節(jié)血液脂蛋白的比例,苯氧乙酸酯類,影響體內(nèi)膽固醇的生物合成（羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）,他汀類,影響循環(huán)中的脂蛋白的轉(zhuǎn)移,消膽胺類,,一、煙酸類,煙酸酯,前藥,,水解,煙酸,降低血漿中的膽固醇、甘油三酯,優(yōu)點(diǎn),減少煙酸的刺激性,代表藥,煙酸肌醇酯煙酸戊四醇酯,,阿昔莫司,降脂活性優(yōu)于煙酸，并且可以升高HDL，但是其降低膽固醇和甘油三酯的

6、作用和煙酸類似,無(wú)煙酸樣副作用，耐受性好,依托貝特,氯煙貝特,煙酸類與苯氧丁酸類結(jié)合,藥效與苯氧乙酸類藥物氯貝丁酯相同，但是生物利用度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)卻有差別,,二、苯氧乙酸類,起因,體內(nèi)膽固醇的合成以乙酸為原料,,合成了大量的乙酸衍生物,阻斷膽固醇的合成,,苯氧乙酸類藥物,發(fā)現(xiàn),氯貝丁酯,苯基增加，活性增強(qiáng),非諾貝特、芐氯貝特,吉非羅齊利貝特鹵芬酯普羅布考,效果更好,,,,氯貝丁酯Clofibrate,Chemical Struc

7、ture,Chemical Name,2-甲基-2- （4-氯苯氧基）丙酸乙酯,通過(guò)抑制肝臟脂蛋白的釋放和膽固醇合成，改變肝臟甘油三酯合成，加強(qiáng)脂蛋白酯酶的作用，以及增加循環(huán)中甘油三酯的清除，來(lái)達(dá)到降血脂的目的。,,理化性質(zhì),,理化性質(zhì),氨解,比水解更易進(jìn)行,體 內(nèi) 代 謝,在體內(nèi)迅速水解為活性代謝物氯貝酸，在肝中與葡萄糖醛酸結(jié)合生成氧?；咸烟侨┧釓?fù)合物（血漿蛋白結(jié)合率達(dá)95％），并隨尿液排出，而在排出前復(fù)合物有可能被水解導(dǎo)致氯

8、貝酸的重吸收。,,三、羥甲戊二酰輔酶A （HMG－CoA ）還原酶抑制劑,新型降血脂藥,抑制HMG－CoA,阻止內(nèi)源性膽固醇的合成,顯著降低血中膽固醇的水平,,,1976年首次從桔青霉菌的代謝產(chǎn)物中分離出具有抑制HMG-CoA還原酶活性的美伐他汀,前藥,洛伐他汀,普伐他汀,后又相繼分離出,,結(jié)構(gòu)改造,辛伐他汀,,,β-羥基酸,前藥,前藥,1993年推出了第一個(gè)全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀,無(wú)氫化的萘環(huán),,β-羥基酸,阿托伐

9、他汀,無(wú)氫化的萘環(huán),,β-羥基酸,,氧化反應(yīng),生成二酮吡喃衍生物,,水解,洛伐他汀Lovastatin,1,2,3,4,5,6,7,8,8α,1,2,3,4,5,6,化學(xué)名,1S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ] -2-甲基丁酸-1,2,3,7,8,8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-2-吡喃基)乙基]-l-萘酚酯,體 內(nèi) 代 謝,本品為一無(wú)活性的內(nèi)酯，口服后被水解

10、成相應(yīng)的β-羥基酸而具有藥理作用。本品口服后在胃腸吸收，與食物同服可增加吸收，肝臟首過(guò)效應(yīng)顯著。洛伐他汀在肝臟代謝，可產(chǎn)生活性和無(wú)活性代謝產(chǎn)物。,心絞痛（angina pectoris）是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。其特點(diǎn)為陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛感覺(jué)，可伴有其他癥狀，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)與左上肢，常發(fā)生于勞動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)，持續(xù)數(shù)分鐘，休息或用硝酸酯制劑后消失。本病多見(jiàn)于男性，多數(shù)病人在

11、40歲以上，勞累、情緒激動(dòng)、飽食、受寒、陰雨天氣、急性循環(huán)衰竭等為常見(jiàn)的誘因。,導(dǎo)入新課,,第二節(jié) 抗心絞痛藥antianginal drugs,心肌對(duì)氧的需求增加冠狀動(dòng)脈痙攣造成的供血不足,心肌缺血,心絞痛,冠心病的臨床癥狀之一,,,抗心絞痛藥,,降低,臨床使用的抗心絞痛藥有：,NO供體藥物、鈣通道阻滯劑和β-腎上腺素受體阻滯劑等,,我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查資料表明，大量吸煙比不吸煙者的冠心病發(fā)病率高2 6倍以上，心絞痛發(fā)生率高3 6倍

12、以上。美國(guó)、英國(guó)、加拿大和瑞典，對(duì)1200萬(wàn)人的觀察結(jié)果表明，男性中吸煙者的總死亡率、心血管病的發(fā)病率和死亡率比不吸煙者增加1.6倍，吸煙者致死性和非致死性心肌梗塞的相對(duì)危險(xiǎn)性較不吸煙者高2.3倍。吸煙在許多工業(yè)化國(guó)家被認(rèn)為是導(dǎo)致冠心病的主要危險(xiǎn)因素，這是因?yàn)闊煵萑紵龝r(shí)釋放的煙霧中含有3800多種已知的化學(xué)物質(zhì)，其中包括一氧化碳、尼古丁等生物堿、胺類、腈類、醇類、酚類、烷類、醛類、重金屬元素等，它們有多種生物學(xué)作用，對(duì)人體造成多種危害。

13、與冠心病有關(guān)的化學(xué)物質(zhì)有10余種，能激惹和加重冠心病發(fā)病的主要成分是尼古丁和一氧化碳。,德育滲透,一、NO供體藥物,NO是20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)的一種執(zhí)行信使任務(wù)的神經(jīng)遞質(zhì)?，F(xiàn)已證明，NO是血管內(nèi)皮舒張因子，可以激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，最終導(dǎo)致血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，心肌耗氧量降低，并選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈輸送血管，增加缺血區(qū)血流量，緩解心絞痛癥狀。,NO供體藥物,與細(xì)胞中的巰基,,不穩(wěn)定的S-亞硝基硫中間體,很快分解出不穩(wěn)定并有一定脂溶性的

14、NO分子,導(dǎo)致松弛血管平滑肌，使血管擴(kuò)張,,,,硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,嗎多明,硝普鈉,NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療,,硝酸酯及亞硝酸酯類,最早用于臨床,1867年亞硝酸異戊酯用于臨床,缺點(diǎn),作用時(shí)間短副作用大現(xiàn)已少用,硝酸甘油丁四硝酯戊四硝酯硝酸異山梨酯,擴(kuò)張靜脈血管，降低心肌耗氧量緩解癥狀。適用于各種心絞痛,,,硝酸甘油nitroglycerin,化學(xué)名稱,1，2，3－丙三醇三硝酸酯,特點(diǎn),吸收快

15、起效快主要用于治療心絞痛,預(yù)防和治療心絞痛急性發(fā)作的首選藥物,,穩(wěn)定性差,1.易揮發(fā)2.易吸潮3.預(yù)熱或撞擊下易爆炸,∴一般制成10％乙醇溶液,,水解,中性或弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定；堿性條件下迅速水解,避光、密封、冷暗處保存,,本品為速效、短效硝酸鹽類抗心絞痛藥，舌下含服后，易自口腔黏膜快速吸收，給藥后1～2分鐘起效，作用持續(xù)30分鐘，生物利用度可達(dá)80％。本品在體內(nèi)逐步代謝，分別生成1,2-甘油二硝酸酯，1,3-甘油二硝酸酯，甘油

16、單硝酸酯和甘油，它們均可經(jīng)尿和膽汁排出體外。,,硝酸異山梨酯Isosorbide dinitrate,緩解預(yù)防心絞痛,化學(xué)名稱,1，4∶3，6－二脫水－D－山梨醇二硝酸酯,注意,強(qiáng)熱或撞擊爆炸,1,2,3,4,5,6,,理化性質(zhì),,理 化 性 質(zhì),硝酸酯的結(jié)構(gòu)易水解,新知識(shí)、新技術(shù)、新信息,速效救心丸系由川芎及冰片等組成的中藥滴丸。川芎為主要成份，具有擴(kuò)張血管、增加冠狀動(dòng)脈血流量。藥理研究表明，本藥具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)，降低

17、外周血管阻力，減輕心臟負(fù)荷，減輕心肌耗氧、改善心肌缺血作用，故對(duì)各型心絞痛具有一定的療效?！彼傩Ь刃摹睉?yīng)該說(shuō)是一帶有廣告色彩的商品名，而實(shí)質(zhì)起治療作用的是川芎等。因此，對(duì)嚴(yán)重的心絞痛應(yīng)該配合抗心絞痛藥物，尤其對(duì)冠心病發(fā)展到急性心肌梗死時(shí)不能一味靠速效救心丸”救心”，應(yīng)該盡快去醫(yī)院采取相應(yīng)的急救措施如靜脈或冠脈溶栓，尚能達(dá)到真正的救心目的。,二、鈣通道拮抗劑Calcium antagonists,血鈣濃度↗ ，心肌收縮力↗,血鉀濃度↗

18、，心肌興奮性、自律性、傳導(dǎo)性、收縮性都下降，∴收縮力減弱，心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重時(shí)心搏可停止。,,又稱鈣通道阻滯劑，具有在通道水平上選擇性地阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的作用，從而抑制心肌的收縮，減慢心律，降低氧耗量；同時(shí)擴(kuò)張血管，使外周血管阻力降低，減慢心臟負(fù)荷。,適用于各種心絞痛,按結(jié)構(gòu)分類,二氫吡啶類芳烷基胺類苯并硫氮 類二苯哌嗪類,,1.二氫吡啶類,代表藥物,硝苯地平尼莫地平尼群地平尼卡地平,特異性高、作用強(qiáng),,硝苯

19、地平nifedipine,預(yù)防治療心絞痛,也可治療高血壓,化學(xué)名,2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯,黃色結(jié)晶性粉末,,穩(wěn)定性,遇光極不穩(wěn)定，發(fā)生歧化反應(yīng),對(duì)人體有害,還原,氧化,2.芳烷胺類,鹽酸維拉帕米,α-[3-[[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽,化學(xué)名,★,右旋體活性極大超過(guò)左旋體,理 化 性 質(zhì),1.在229nm、278

20、nm波長(zhǎng)處有最大吸收。2.穩(wěn)定性：在酸堿、光照、加熱條件下均穩(wěn)定。3.叔胺：,4.氯化物性質(zhì),3.苯并硫氮 類,鹽酸地爾硫,化學(xué)名,順-(＋)-5-[(2-二甲氨基)乙基] -2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜 -4-(5H)-酮鹽酸鹽,★,★,2S、3S異構(gòu)體活性最大,理 化 性 質(zhì),1.叔氨,,硫氰酸銨,硝酸鈷溶液,,chl,Chl層顯藍(lán)色,2.在236nm的波長(zhǎng)處有最大吸收,3

21、.有機(jī)S反應(yīng),4.氯化物反應(yīng),4.二苯哌嗪類,桂利嗪,三、β－受體阻滯劑,特點(diǎn),阻止內(nèi)源性兒茶酚胺類物質(zhì)與受體結(jié)合，減慢心率，減弱心肌收縮力；降低外周血管阻力，從而減少心肌耗氧量。緩解心絞痛；抗心律失常；抗高血壓,,第三節(jié) 抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,教學(xué)目標(biāo),1、說(shuō)出抗心律失常藥按作用原理的分類。2、寫出典型藥物的結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、藥理作用。3、試說(shuō)出我們已學(xué)過(guò)的具有抗心律失常作用的兩種

22、藥。,,心律失常心動(dòng)過(guò)速型（心率>100次/min）:本節(jié)討論藥物心動(dòng)過(guò)緩型（心率<60次/min）： 阿托品、異丙基腎上腺素糾正上述兩種心律失常的藥叫抗心律失常藥。,,分 類,Ι類：鈉通道阻滯劑,Ⅱ類：β－受體阻滯劑Ⅲ類：鉀通道阻斷藥 Ⅳ類：鈣通道阻滯劑,ⅠaⅠbⅠc,,一、離子通道阻滯劑,離子通道是一類跨膜蛋白質(zhì)，鑲嵌在細(xì)胞膜中，與細(xì)胞膜上的微小孔隙相連接，可以有選擇性地允許一些小分子通過(guò)

23、，是離子進(jìn)出細(xì)胞的通路。,心肌電位圖,Na+進(jìn)入,Ca2+進(jìn)入,K+釋出,K+泄出,,1.鈉通道阻滯劑Sodium channels antigonists,又稱膜穩(wěn)定劑，快通道阻滯劑。,作用機(jī)制,抑制Na+內(nèi)流，抑制心臟細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，而使其傳導(dǎo)速度減慢，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。,,,IA類藥物,IA類藥物可以適度阻滯Na+通道，減少除極時(shí)的Na+內(nèi)流，降低動(dòng)作電位振福，減慢傳導(dǎo)速度；降低自律性；間接抑制K+外流。,最早用于臨床

24、,奎尼丁,廣譜抗心律失常藥,研究局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的化學(xué)穩(wěn)定性時(shí)，應(yīng)用生物電子等排原理將酯結(jié)構(gòu)改為酰胺而制得的普魯卡因胺局麻作用弱，但是性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解，而且有較好的抗心律失常作用 。,,鹽酸普魯卡因胺Procainamide hydrochloride,N-[2-(二乙胺)乙基] - 4-氨基苯甲酰胺鹽酸鹽4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamide monohydrochloride

25、,化學(xué)名,理化性質(zhì),1.酰胺水解,2.芳伯氨,3.,4.氯化物,異羥肟酸鐵,紫紅色,,IB類藥物,IB類藥物可以輕度阻滯Na+通道，略減慢傳導(dǎo)速度；也可抑制動(dòng)作電位4相Na+內(nèi)流而降低自律性；抑制K+外流。,,鹽酸美西律Meixletine hydrochloride,1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽,化學(xué)名,理化性質(zhì),1.伯氨,,碘試液,,棕紅色,2.氯化物,IC類藥物,IC類藥物具有強(qiáng)大的鈉通道抑制能力，對(duì)心肌的自律性

26、和傳導(dǎo)性有強(qiáng)抑制作用，能夠明顯延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，對(duì)沖動(dòng)形成、傳導(dǎo)異常和早搏也有作用，但該類藥物也具有強(qiáng)的致心律失常作用和對(duì)心肌收縮的抑制，甚至導(dǎo)致罕見(jiàn)的室性心動(dòng)過(guò)速或纖維性顫動(dòng)。∴常在其他藥物無(wú)效時(shí)使用,,鹽酸普羅帕酮Propafenone hydrochloride,3-苯基-1-[2-[3-（丙氨基）-2-羥基丙氧基]苯基]-1-丙酮鹽酸鹽 1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy] phen

27、yl]-3-phenyl-1-propanone,化學(xué)名,,理化性質(zhì),1.,2.氯化物,2.K通道阻滯劑,又稱延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥或復(fù)極化抑制藥，通過(guò)對(duì)各種鉀外流通道的抑制作用而選擇性地延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程（APD），主要是延長(zhǎng)心房肌、心室肌和浦肯野纖維細(xì)胞的APD和有效不應(yīng)期（ERP），對(duì)傳導(dǎo)速度影響較小，可用于心律失常的治療,,鹽酸胺碘酮　Amiodarone Hydrochloride,(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨

28、基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽,化學(xué)名,,理化性質(zhì),1.在242nm處有最大吸收； 223nm處有最小吸收2.羰基,4.氯化物,5.穩(wěn)定性高,3.鈣通道阻滯劑,常用的藥物有,維拉帕米地爾硫芐普地爾,二、β-受體拮抗劑,阻斷β-受體而對(duì)心臟發(fā)生影響,阻滯鈉通道,促進(jìn)鉀通道,縮短復(fù)極過(guò)程,新知識(shí)、新技術(shù)、新信息,近幾年隨著藥物化學(xué)研究技術(shù)的進(jìn)展，每年問(wèn)世的新化合藥物超過(guò)千種。目前可供臨床使用的β受體阻滯劑已超過(guò)40種

29、。根據(jù)β受體阻滯劑的發(fā)展過(guò)程分類如下：　　第一代β受體阻滯劑：對(duì)β1受體和β2受體呈非選擇性，無(wú)擴(kuò)張血管作用。如普荼洛爾，噻嗎洛爾?！　〉诙率荏w阻滯劑：對(duì)β1受體選擇性強(qiáng)，但無(wú)擴(kuò)張血管作用。如美托洛爾,阿替洛爾，比索洛爾，倍他洛爾等?！　〉谌率荏w阻滯劑：是近年發(fā)展的藥物，除β阻滯外，兼有有益的輔助心血管作用（主要是擴(kuò)張血管作用）。擴(kuò)張血管作用是第三代β受體阻滯劑的主要特點(diǎn)之一，具有重要臨床意義。如拉貝洛爾，塞利洛爾，布新洛

30、爾，及必洛爾等，其中塞利洛爾是第三代β受體阻滯劑的典型代表。,,導(dǎo)入新課,目前認(rèn)為，病人心臟驟停的發(fā)生是由于在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈痙攣或微循環(huán)栓塞，導(dǎo)致心肌急性缺血，造成局部電生理紊亂，引起暫時(shí)的嚴(yán)重心律失常（特別是心室顫動(dòng)）所致。有些病人可能就要發(fā)生心肌梗塞，但梗塞尚未形成，病人已經(jīng)猝死。這種情況是可以逆轉(zhuǎn)的，及時(shí)的心臟復(fù)蘇搶救措施可能挽救病人的生命。但有一些急性心肌梗塞并發(fā)心臟破裂的病人，心肌梗塞的癥狀極不明顯，因心臟

31、破裂而迅速死亡，其臨床表現(xiàn)也類似猝死?！?　 由于猝死可以隨時(shí)隨地發(fā)生，因此，普及心臟復(fù)蘇搶救知識(shí)，使基層醫(yī)務(wù)人員和群眾都能掌握這一搶救措施，一旦發(fā)現(xiàn)立即就地?fù)尵?，這對(duì)挽救本型病人的生命有重要意義。對(duì)冠心病病人及時(shí)地進(jìn)行治療，特別是及時(shí)發(fā)現(xiàn)有可能演變?yōu)樾呐K驟停的心律失常，如用動(dòng)態(tài)心電圖連續(xù)監(jiān)測(cè)來(lái)發(fā)現(xiàn)有發(fā)展為心室顫動(dòng)可能的室性過(guò)早搏動(dòng)，或通過(guò)臨床心臟電生理檢查發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致嚴(yán)重室性心律失常的心室晚電位，并及時(shí)用抗室性心律失常藥或應(yīng)用埋藏式

32、心臟復(fù)律除顫器，對(duì)預(yù)防猝死的發(fā)生會(huì)有幫助。,第四節(jié) 抗高血壓藥 (Antihypertensive Agents),高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過(guò)正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過(guò)140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。,高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。

33、常見(jiàn)伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過(guò)應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長(zhǎng)高血壓患者的壽命。,按作用機(jī)理分類為：,作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物,血管平滑肌擴(kuò)張藥,鈣離子通道拮抗劑,利尿藥,,,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效

34、調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)的兩個(gè)主要部分是腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過(guò)激

35、活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌生長(zhǎng)和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。,一、影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物,,RAS系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié),無(wú)活性,AngⅡ是已知最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用，還有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮，引發(fā)進(jìn)一步重吸收鈉離子和水，增加了血容量，導(dǎo)致血壓上升,緩激肽具有擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓的作用,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,,Ang

36、受體拮抗劑,,1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI,一線降高血壓藥,阻止AngⅡ的生成,減少緩激肽的水解,ACEl的分類,含有巰基的ACEI,含羧基的ACEI,含磷酸基或磷酸酯基的ACEI,含有巰基的ACEI,1971年從一種巴西毒蛇的毒液分離純化出替普羅肽,降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓，在治療心臟衰竭方面也具有良好的效果,口服活性差,,結(jié)構(gòu)改造,琥珀酰-L-脯氨酸,對(duì)ACE的抑制作用很弱,巰基丙酸來(lái)取代琥珀酸,,3-巰基-丙?；?L-脯氨

37、酸,作用比琥珀酰-L-脯氨酸強(qiáng)100倍,2-位引入甲基，結(jié)構(gòu)與肽更為相似，活性進(jìn)一步提高,,卡托普利,與鋅離子親和力更大,含鋅酶,,卡托普利Captopril,1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸,★,★,化學(xué)名,脯氨酸,,1.兩種晶形（IR）一種為不穩(wěn)定的，熔點(diǎn)較低，mp.87~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點(diǎn)較高，mp.105.2~105.9℃。2.兩個(gè)手性中心為S，S構(gòu)型3.酸性，其羧酸的pKa13

38、.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。,理化性質(zhì),,理化性質(zhì),∴應(yīng)加入抗氧劑或螯合劑,4.酰胺水解,5.巰基,碘試液,,褪色,,亞硝酸鈉和稀硫酸,紅色,,卡托普利的作用特點(diǎn)：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。使用后無(wú)反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無(wú)中樞副作用，無(wú)耐受性，停藥后也無(wú)反跳現(xiàn)象。,本品是第一個(gè)口服有效的含有巰基的ACEI，巰基是與鋅離子的結(jié)合部位，如果將巰基置換為OH則

39、無(wú)活性，但是巰基的存在也會(huì)導(dǎo)致皮疹、味覺(jué)消失和血細(xì)胞缺乏等副作用,含羧基的ACEI,羧基配位能力較弱，故分子中一般有兩個(gè)以上的結(jié)合位置,羧基的配位能力不及巰基，但是可以克服巰基所帶來(lái)的皮疹、味覺(jué)消失、血細(xì)胞缺乏以及蛋白尿等副作用,作用強(qiáng)度取決于其與鋅離子結(jié)合的強(qiáng)度以及在酶上結(jié)合位置的數(shù)目,臨床用藥有伊那普利、賴諾普利、螺普利、雷米普利、西拉普利、群多普利、咪達(dá)普利,含磷酸基或磷酸酯基的ACEI,磷酸基與鋅離子結(jié)合,臨床用藥有福辛普利和福

40、辛普利拉,2. AngⅡ受體拮抗劑,氯 沙 坦,化學(xué)名,2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇,酸性,,二、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,作用于交感神經(jīng)末梢的藥物（影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物腎上腺素受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷藥,此類藥物多具有高度脂溶性，可通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用,主要包括,,1.影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物,使

41、血管壁、心臟及外周神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)去甲腎上腺素大量釋放，并阻止交感介質(zhì)進(jìn)入囊泡，使去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、及5-羥色胺這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存和再利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的儲(chǔ)存量大大降低，當(dāng)交感神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)，沒(méi)有足夠的遞質(zhì)釋放以產(chǎn)生效應(yīng)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血壓下降,利 血 平,化學(xué)名,11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β,20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯,

42、弱堿性,酯基水解生成利血平酸，保留活性,,1.在光和熱的影響下，利血平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效的3-異利血平(3-Isoreserpine)。,理化性質(zhì),,理化性質(zhì),注意,遮光密閉保存,,理化性質(zhì),,吲哚的顯色反應(yīng),鉬酸鈉的硫酸溶液即顯黃色，后轉(zhuǎn)為藍(lán)色,加新制的香草醛試液，顯玫瑰紅色,加對(duì)二甲氨基苯甲醛、冰醋酸與硫酸，混勻，即顯綠色；再加冰醋酸，轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色,2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,多具有高度脂溶性，能夠通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)

43、生中等強(qiáng)度的降壓作用,鹽酸可樂(lè)定,化學(xué)名,2-[(2,6-二氯苯基) 亞氨基] 咪唑烷鹽酸鹽,理 化 性 質(zhì),1.本品的水溶液，在堿性條件與亞硝基鐵氰化鈉溶液溶液反應(yīng)呈紫色，放置后顏色更深,2.氯化物,3.生物堿沉淀劑,早期認(rèn)為可樂(lè)定屬于腎上腺素神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑，其作用機(jī)制是延髓和下丘腦區(qū)、視前區(qū)α2受體被激活后，激活了抑制性的腎上腺素神經(jīng)元，減少外周神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放而產(chǎn)生降壓作用。后發(fā)現(xiàn)可樂(lè)定還可以同時(shí)激活位于延髓腹

44、外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的Ⅰ1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低，從而導(dǎo)致血壓下降，這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了新一代中樞性抗高血壓藥物Ⅰ1-咪唑啉受體激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā),對(duì)α2受體的親和力較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒(méi)有鹽酸可樂(lè)定等α2受體激動(dòng)劑所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過(guò)緩和精神抑郁等副作用,代表藥物：莫索尼定和利美尼定,,3.腎上腺素受體拮抗劑,α受體拮抗劑,β受體拮抗劑,能抵消兒茶酚胺的收縮血管作用，從而降低血壓,可競(jìng)爭(zhēng)性地與β受體結(jié)合，產(chǎn)生對(duì)心臟的抑制作用

45、，從而使心率減慢、血壓降低、心肌收縮力和心肌耗氧量減低,選擇性不高的α受體拮抗劑如妥拉唑啉、酚妥拉明、酚芐明,α1受體拮抗劑如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪,普萘洛爾、阿替洛爾,4.神經(jīng)節(jié)阻斷藥,在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用,無(wú)選擇性，副作用多，故現(xiàn)已少用,三、血管擴(kuò)張藥物,直接作用于小動(dòng)脈的藥物,肼屈嗪,歷史上第一個(gè)有效口服降壓藥,引入肼基,,雙肼屈嗪,降壓

46、作用較緩慢、持久，適用于腎功能不全型高血壓,,得到對(duì)心臟的刺激作用小，降壓時(shí)間長(zhǎng),布屈嗪,與甲基丙烯甲酮成腙,四、作用于離子通道的藥物,1.鉀通道開(kāi)放劑,2.鈣通道阻滯劑,作用于ATP敏感的鉀通道使細(xì)胞膜發(fā)生趨極化，降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，而導(dǎo)致血管擴(kuò)張、血壓下降,對(duì)血管平滑肌有直接舒張作用，降壓活性比鈣通道阻滯劑強(qiáng),,,德育思想滲透,學(xué)習(xí)、生活中、工作中應(yīng)保持一個(gè)良好的心態(tài)，比如奧運(yùn)會(huì)的冠軍，如沒(méi)有良好的心理素質(zhì)，就不能取勝，而一些高

47、血壓患者更應(yīng)避免情緒高漲、精神緊張，也就是更要有一個(gè)良好的心態(tài)來(lái)對(duì)待生活。,第五節(jié) 抗心力衰竭藥,心力衰竭是指心臟在靜脈回流適當(dāng)?shù)那闆r下，不能維持足夠排血量來(lái)滿足全身組織代謝的需要，以致于組織血流減少，是心臟泵血功能不全的一種綜合征。,抗心力衰竭藥減輕心臟負(fù)荷，提高和改善心臟功能。,主要有：,強(qiáng)心苷類,非苷類強(qiáng)心藥,血管擴(kuò)張劑,利尿劑,β-受體激動(dòng)劑,一、強(qiáng)心苷類,強(qiáng)心苷是一類存在于洋地黃、黃花夾竹桃、萬(wàn)年青等植物或動(dòng)物體內(nèi)的糖苷類化

48、合物,通過(guò)抑制膜結(jié)合的Na+，K+-ATP酶，從而增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量，心肌收縮力加強(qiáng)，產(chǎn)生正性肌力作用。,主要品種有洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及鈴蘭毒苷等,同時(shí)也是一種有毒物質(zhì)，有效劑量與安全劑量接近,二、非苷類強(qiáng)心藥,磷酸二酯酶抑制劑,鈣敏化劑,β-受體激動(dòng)劑,主要有,1.磷酸二酯酶抑制劑,通過(guò)抑制磷酸二酯酶，增加胞內(nèi)cAMP的量，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開(kāi)放，促Ca2+內(nèi)流，經(jīng)過(guò)一系

49、列生理效應(yīng)而引起心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達(dá)到強(qiáng)心的目的,2.鈣敏化劑,可以在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下，直接提高心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，提高心肌收縮力，又稱收縮蛋白Ca2+敏感性增強(qiáng)劑,臨床代表性藥物有匹莫苯,第六節(jié) 利尿藥,通過(guò)排鈉利水，降低血容量來(lái)調(diào)節(jié)血壓,按照作用機(jī)理分為：,滲透性利尿藥,碳酸酐酶抑制劑,Na+-C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,腎小管上皮Na+通道抑制劑

50、,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,一、滲透性利尿藥,又稱脫水藥,作用于近曲小管和亨利氏袢，使用后，能夠自由從腎小球?yàn)V過(guò)，而不易被腎小管重吸收，在血漿、腎小球?yàn)V液和腎小管腔液中形成高滲透壓，阻止腎小管對(duì)水的再吸收而達(dá)到利尿作用,藥物的作用完全決定于藥物分子本身所發(fā)揮的滲透壓作用,多為低分子量物質(zhì)，且本身多無(wú)藥理活性,甘露醇,甘油,山梨醇,靜脈滴注給藥后，增加尿量，同時(shí)使Na+、K+、C1-的排出增加,具有滲透性利尿和脫水作用，口服后升高血漿滲透壓，

51、可以用于腦水腫時(shí)降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓，不產(chǎn)生反跳,注射給藥，可使血漿滲透壓升高，使腦組織脫水，降低顱內(nèi)壓,二、碳酸酐酶抑制劑,碳酸酐酶（CA）是一種鋅金屬酶，具有將體內(nèi)CO2和H2O催化生成碳酸的作用，碳酸可解離為H+及HCO3-，而H+在腎小管腔中可與Na+交換，使Na+被吸收,碳酸酐酶被抑制時(shí)，可使H2CO3形成減少，造成腎小管內(nèi)可與Na+交換的H+減少，管腔中Na+、HCO3-重吸收減少，結(jié)果使Na+排出量增加而產(chǎn)生利尿作用,弱效利

52、尿藥,乙 酰 唑 胺,化學(xué)名,N-[5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺,,與金屬離子成鹽，并呈弱酸性,硫酸銅試液,硝酸汞試劑,,,,,藍(lán)綠色,白色,三、Na+-C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,減少Na+和C1-的重吸收，增加尿中排出的電解質(zhì)的量，起到利尿作用,中效利尿藥,分子中多含有噻嗪核，∴又被稱為噻嗪類利尿藥,非噻嗪類的有：吲達(dá)帕胺、美托拉宗和氯噻酮等,磺酰胺類利尿藥,在磺酰胺基的間位引入第二個(gè)磺酰胺基后，再進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾

53、,,氯噻嗪,利尿作用強(qiáng)，可以口服，耐受性好,氫化雙鍵,,氫氯噻嗪,其強(qiáng)度較氯噻嗪強(qiáng)10倍以上,氫 氯 噻 嗪,化學(xué)名,6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,,呈弱酸性,,呈弱酸性,四、Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,作用于腎髓襻上升支的粗段，抑制Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)，影響尿的稀釋和濃縮功能，利尿作用強(qiáng)大而且迅速，所以又被稱為髓襻利尿藥或高效能利尿藥。此類藥物能增加腎血流量，對(duì)水

54、電解質(zhì)平衡有較大的影響。,典型藥物有呋塞米、依他尼酸和依托唑啉等,呋 塞 米,化學(xué)名,2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯-苯甲酸,,,酸性,強(qiáng)效利尿藥,水、電解質(zhì)丟失明顯等原因，故不宜常規(guī)使用,理 化 性 質(zhì),硫酸銅試液,1.供試品,,,綠色,2.供試品,對(duì)二甲氨基苯甲醛試液,,綠色,漸變深紅色,依 他 尼 酸,[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基) -苯氧基]乙酸,化學(xué)名,利尿作用強(qiáng)而迅速，但是維持時(shí)間較短

55、,久用會(huì)引起耳聾,1.可使溴水、高錳酸鉀褪色,,理 化 性 質(zhì),2. α,β-不飽和酮,,變色酸,深紫色,HCHO專屬性強(qiáng)的方法,3.與無(wú)水碳酸鈉混合熾灼后，濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng),五、腎小管上皮Na+通道抑制劑,又稱為保鉀利尿藥,可以減少Na+、C1-的重吸收。由于Na+的重吸收減少，降低遠(yuǎn)曲小管和集合管腔驅(qū)動(dòng)K+分泌的負(fù)電位，導(dǎo)致K+的分泌減少。,代表藥物有氨苯蝶啶和阿米洛利,氨 苯 蝶 啶,2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶,化學(xué)名

56、,1,2,3,4,5,6,7,8,淡黃色結(jié)晶性粉末,1.弱堿性,理 化 性 質(zhì),2.,供試品,,藍(lán)綠色熒光,酸性,,加氨試液,藍(lán)紫色熒光,熒光消失,,加氫氧化鈉,,用水稀釋,熒光加強(qiáng),六、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,醛固酮是一種鹽皮質(zhì)激素，可增強(qiáng)腎小管對(duì)Na+或C1-的重吸收，具有鈉潴留作用,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮和受體的結(jié)合，而發(fā)揮保鉀利尿作用,保鉀利尿藥,螺 內(nèi) 酯,化學(xué)名,17β-羥基-3-氧代-7α-(乙酰硫基)-1