高光學純度的纈沙坦的合成研究.pdf

1、纈沙坦是第一個不含咪唑環(huán)的非膚類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,拮抗活性強、半衰期長,引人關(guān)注,其應(yīng)用前景十分廣闊,市場潛力十分巨大。因此,研發(fā)安全、操作便利、收率高、環(huán)境友好,適宜工業(yè)化生產(chǎn)的高光學純度的纈沙坦的工藝是本課題的研究重點。
　　 以鄰氯苯腈、對氯甲苯為原料,無水氯化鎳為催化劑,在四氫呋喃中經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯,其在自由基引發(fā)劑、氧化劑共存下與溴素反應(yīng)合成4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯,與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽

2、經(jīng)縮合反應(yīng)制得(S)-3-{[2’-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基)纈氨酸甲酯鹽酸鹽,經(jīng)N-?；磻?yīng)、四唑化反應(yīng)和水解反應(yīng)制得纈沙坦。
　　 確定了4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的最佳合成工藝:以自制的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯(OTBN)為原料,以其0.55 mol當量的溴素為溴化試劑,2,2’-偶氮二異丁腈為自由基引發(fā)劑,溴酸鈉為氧化劑,在氯仿中回流反應(yīng)制得。該工藝避免了副產(chǎn)物溴化氫對反應(yīng)的抑制,有效提高溴原子的利用率,最佳工藝條件下溴化

3、反應(yīng)收率高達75.4％,產(chǎn)品HPLC純度>99.0％。
　　 確定了高品質(zhì)(S)-3-{[2’-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基}纈氨酸甲酯鹽酸鹽的制備工藝:以碳酸鉀為敷酸劑,3～5％的水為助溶劑,4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽投料的物質(zhì)的量為1:1.1,在乙酸乙酯中回流反應(yīng)4 h,成鹽制得,反應(yīng)收率高達為90.7％,純度>99.0％。
　　 開發(fā)了固體酸催化合成(S)-N-戊?；?N-[[2’-(1H-5-四氮

4、唑-基)[1,1’-聯(lián)二苯]-4-基]甲基]-纈氨酸甲酯的新方法。并確定了固體酸催化合成(S)-N-戊?；?N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1,1’-聯(lián)二苯]-4-基]甲基]-纈氨酸甲酯的最佳工藝:以NaHSO4/ZnO為催化劑(N2HSO4含量為20wt％),固體酸催化劑、疊氮化鈉與纈沙坦酰化物投料的摩爾比0.2:1.8:1,二甲苯為溶劑,回流反應(yīng)42 h,四唑化反應(yīng)收率為79.5％。該合成工藝簡單安全,操作便利,收率高,環(huán)境