基于PEPT1的纈沙坦修飾物吸收篩選研究.pdf

1、一、目的：
　　 合成系列纈沙坦衍生物，希望通過PEPT1主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)提高生物利用度。采用單向灌流技術(shù)，對(duì)纈沙坦及其修飾物在大鼠小腸的吸收情況進(jìn)行研究，并用藥動(dòng)學(xué)模型對(duì)腸吸收較纈沙坦好的化合物進(jìn)行體內(nèi)吸收評(píng)價(jià)，為新藥進(jìn)一步開發(fā)提供依據(jù)。
　　 二、方法：
　　 1.纈沙坦及其修飾物在大鼠小腸的吸收情況研究
　　 采用大鼠在體腸灌流模型，利用紫外可見分光光度法和HPLC-UV法分別測定酚紅和纈沙坦及其修飾物含量

2、，計(jì)算各化合物的吸收速率常數(shù)(Ka)、表觀吸收系數(shù)(Papp)。
　　 2.纈沙坦及其修飾物體內(nèi)吸收情況研究
　　 SD大鼠18只(雌雄各半)實(shí)驗(yàn)前禁食12 h，自由飲水。VST、VST-Gly-OMe、VST-Gly-OEt用5‰的CMC-Na水溶液混懸，按20mg/kg的劑量灌胃給藥。分別于灌胃前及灌胃后16 h內(nèi)多點(diǎn)于大鼠眼靜脈叢采血，采用HPLC-FLU法測定樣品中纈沙坦及其修飾物的濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

3、　　 三、結(jié)果：
　　 1.纈沙坦及其修飾物在大鼠小腸的吸收結(jié)果
　　 化合物VST、VST-OMe、VST-Gly-OMe、VST-Gly-OH、VST-Gly-OEt，VST-Gly-Gly-OMe，VST-Gly-Gly-OH，VST-Glu-OMe，VST-Glu-OH、VST-Gly-Ala-OMe、VST-Gly-Ala-OH、VST-Phe-OMe、VST-Phe-OH、VST-Ala-OMe、VST-A

4、la-OH的低濃度灌流吸收速率常數(shù)Ka(×103min-1)分別為：0.95±0.39、10.49±3.59、6.52±1.72、1.19±0.30、9.53±3.26、2.88±0.61、0.86±0.14、13.15±3.02、2.02±0.70、4.41±1.39、9.46±2.20、16.47±3.82、2.59±0.65、13.39±0.86、2.69±0.92；表觀吸收系數(shù)Papp(×105 cms-1)分別為：12.39±

5、5.03、186.29±83.91、96.44±30.04、14.13±3.96、161.12±72.00、38.66±8.77、6.70±4.74、129.37±36.99、16.62±5.71、38.26±11.54、85.84±23.12、166.60±50.97、21.72±6.76、137.26±29.08、25.01±13.06。各化合物高濃度灌流吸收速率常數(shù)Ka(×103min-1)分別為：2.20±0.38、16.58±

6、3.92、11.51±1.43、2.63±0.43、13.80±2.61、4.68±0.56、2.24±0.48、9.25±2.32、1.82±0.39、3.77±1.26、7.33±2.49、14.59±1.67、2.58±0.36、10.13±0.72、2.09±0.51；表觀吸收系數(shù)Papp(×105 cms-1)分別為：16.57±2.69、173.46±57.22、101.57±14.93、20.41±3.45、129.84±

7、31.31、37.54±4.72、17.35±3.76、81.87±21.40、11.63±2.53、32.95±14.47、75.19±24.36、136.76±25.90、16.77±2.41、95.73±9.20、16.22±4.06。
　　 2.纈沙坦及其修飾物體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果
　　 VST藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：tmax：0.53±0.19h，t1/2:3.18±0.74 h，Cmax：10.08±2.45μmol/

8、L，AUC(0-t)：42.90±6.22μmol/L·h，AUC(0-∞)：45.76±6.39μmol/L·h；VST-Gly-OMe在體內(nèi)迅速被代謝為VST-Gly-OH，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：tmax：0.33±0.15 h，t1/2:3.32±1.30 h，Cmax：7.16±2.52μmol/L，AUC(0-t)：20.52±6.41μmol/L·h，AUC(0-∞)：21.93±7.40μmol/L·h；VST-Gly-OEt在

9、體內(nèi)迅速被代謝為VST-Gly-OH，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：tmax：0.36±0.16 h，t1/2:4.63±0.77 h，Cmax：7.52±2.12μmol/L，AUC(0-t)：20.96±6.47μmol/L·h，AUC(0-∞)：22.52±7.37μmol/L·h。
　　 四、結(jié)論：
　　 1.VST-OMe、VST-Gly-OMe、VST-Gly-OEt、VST-Gly-Gly-OMe、VST-Glu-OMe

10、、VST-Gly-Ala-OMe，VST-Gly-Ala-OH、VST-Phe-OMe、VST-Ala-OMe在小腸中的吸收能力較VST強(qiáng)。
　　 2.VST-Gly-OMe、VST-Gly-OEt在大鼠體內(nèi)均被轉(zhuǎn)化為VST-Gly-OH。VST-Gly-OMe的tmax、t1/2、Cmax與纈沙坦的無差別，而AUC(0-t)、AUC(0-∞)較纈沙坦的??；VST-Gly-OEt的tmax、Cmax與纈沙坦的無差別，而t1/2比