氘標記藥物標準品雙氯芬酸、氟伐他汀鈉的合成.pdf

1、藥物標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質。采用化學合成的方法將2H、13C、15N和18O等穩(wěn)定同位素標記到藥物分子中去,并使產(chǎn)物達到一定的化學純度標準和同位素純度,即得到穩(wěn)定同位素標記藥物標準品。
　　 目前藥物研發(fā)外包市場對于藥物標準品的需求穩(wěn)步增長,而國內(nèi)對于穩(wěn)定同位素標記化合物的合成研究尚處于起步階段。本文選擇雙氯芬酸和氟伐他汀鈉兩種藥物,對其穩(wěn)定同位素標記藥物標準品的合成進行研究。

2、　　 雙氯芬酸為苯乙酸類中具有代表性的消炎鎮(zhèn)痛藥。本文結合前人合成氘標記雙氯芬酸的經(jīng)驗,設計了新的合成路線,以含有五個氘原子的苯乙酸為原料,經(jīng)四步反應,合成出了具有高化學純度和高同位素純度的含有四個氘原子的雙氯芬酸。在此基礎上,本文對雙氯芬酸主要代謝產(chǎn)物4’-羥基雙率芬酸的藥物標準品的合成進行了有效探索。
　　 氟伐他汀鈉為第一個完全經(jīng)化學合成的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑類降血脂藥物。到目前為

3、止尚未有關于重氫標記的氟伐他汀鈉的合成報道。本文在氟伐他汀鈉合成研究的基礎上,設計了一個七步合成路線,以含有六個氘原子的2-溴丙烷和苯胺為原料,選擇性地合成了具有高化學純度和高同位素純度的含有六個氘原子的(3S,5R)-氟伐他汀鈉。此外,(3S,5R)-氟伐他汀鈉-d6的成功合成也為氟伐他汀鈉其余構型異構體的合成提供了重要的參考。
　　 本文成功合成了氘原子標記的雙氯芬酸和(3S,5R)-氟伐他汀鈉,同時也為合成其他氘原子標記的