氟伐他汀對(duì)大鼠肺纖維化干預(yù)作用的研究.pdf

1、肺成纖維細(xì)胞膠原分泌增加，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積是肺纖維化(PulmonaryFibrosisPF)的主要病理形態(tài)改變，其分泌的膠原主要是Ⅰ型和Ⅲ型。肺成纖維膠原分泌增加是肺纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，減少成纖維膠原表達(dá)被認(rèn)為是治療肺纖維化的有效方法。細(xì)胞因子網(wǎng)路在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要而復(fù)雜的作用，在各種細(xì)胞因子中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TransformingGrowthFactor-β1，TGF-β1)對(duì)肺成纖維細(xì)胞膠原分泌的影響作

2、用最大。因此該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在肺纖維化中的作用成為近年研究的熱點(diǎn)。
　　 他汀類約物可通過(guò)干擾核因子-kB(NuclearFactor-kB，NF-kB)的途徑而影響細(xì)胞因子、粘附分子、趨化因子和CRP的轉(zhuǎn)錄。NF-kB是一種細(xì)胞內(nèi)普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，可以和細(xì)胞因子、粘附分子、趨化因子等基因啟動(dòng)子區(qū)固定核苷酸序列結(jié)合而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄；正常情況下，與其抑制物IkB結(jié)合，存在于靜止期細(xì)胞的胞漿中；當(dāng)細(xì)胞受刺激后，IkB快速磷酸化并降解，

3、游離的NF-kB易位到胞核，激活靶基因。有研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀可通過(guò)上調(diào)IkB來(lái)下調(diào)NF-kB的水平；洛伐他汀與氟伐他汀可抑制NF-kB與DNA的結(jié)合。
　　 NF-kB對(duì)TGF-β1基因表達(dá)的上調(diào)作用已在多個(gè)試驗(yàn)研究中得到證實(shí)，鑒于TGF-β1在肺纖維化中的重要作用，通過(guò)抑制NF-κB的活性，來(lái)抑制TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)肺成纖維細(xì)胞膠原分泌的上調(diào)作用，從而減少肺成纖維細(xì)胞的膠原分泌，可望成為肺纖維化的有效

4、治療策略。
　　 本研究的目的：探討氟伐他汀對(duì)博萊霉素(BleomycinBLM)誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型的肺組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、Ⅲ型膠原蛋白的蛋白和基因表達(dá)的影響及意義。
　　 研究方法：取健康、雄性清潔級(jí)SD大鼠72只，隨機(jī)均勻分為3組，每組24只：(1)生理鹽水對(duì)照組（A組）（共24只）：(2)博萊霉素模型組(B組)（共24只）；(3)氟伐他汀治療組（C組）（共24只）。B組與C組通過(guò)氣管內(nèi)注入BL

5、M(5mg/kg)法制備肺纖維化模型，A組氣管內(nèi)注射(1ml/kg)的生理鹽水。C組于BLM處理前1周及此后每天經(jīng)灌胃法服用氟伐他汀(20mg/kg)。三個(gè)組動(dòng)物分別于氣管灌注后第7天、14天、28天處死6只。取大鼠的肺組織進(jìn)行免疫組化測(cè)定肺組織中TGFβ1、Ⅲ型膠原蛋白的蛋白表達(dá)；通過(guò)RT-PCR檢測(cè)肺組織中TGF-β1、Ⅲ型膠原蛋白mRNA的表達(dá)變化。
　　 研究結(jié)果：B組與A組同時(shí)間點(diǎn)比較，肺組織中TGF-β1、Ⅲ型膠原蛋

6、白的蛋白含量均增高，mRNA的表達(dá)升高，相比較差異(P＜0.05)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組第7天、第14天與A組同時(shí)間點(diǎn)比較，肺組織中TGF-β1、Ⅲ型膠原蛋白的蛋白含量均增高，mRNA的表達(dá)升高，相比較差異(P＜0.05)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組第14天、第28天組與B組同時(shí)間點(diǎn)相比較，氟伐他汀能顯著降低大鼠肺TGF-β1、Ⅲ型膠原蛋白的蛋白表達(dá)，顯著降低其mRNA的表達(dá)F降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 研究結(jié)論：氟伐他汀能