曲尼司特對(duì)大鼠心肌梗塞后心肌纖維化及TGF-β1表達(dá)的影響.pdf

1、心肌梗塞后(myocardial infarction，MI)發(fā)生的左心室重構(gòu)(left ventricular remodeling，LVR)是指MI后由于心臟負(fù)荷及各種神經(jīng)體液等因素改變導(dǎo)致的左心室大小、形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)的改變，并貫穿于整個(gè)病程的始終，成為影響MI近遠(yuǎn)期預(yù)后的主要原因之一，是從心梗發(fā)展為心衰(heart failure，HF)的重要病理生理過(guò)程。心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是多種

2、心臟疾病發(fā)展到一定階段的共同病理改變，是MI后心肌重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一，以往的研究主要是從大體形態(tài)上觀(guān)察，現(xiàn)在已深入到細(xì)胞分子水平，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是這一過(guò)程的重要生物活性因子。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明，TGF-β1的過(guò)度表達(dá)與心臟肥大和MF密切相關(guān)，TGF-β1上調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原合成并抑制膠原酶的釋放，促進(jìn)MF的發(fā)生。曲尼司特(tranilast)作為一種抗變態(tài)

3、反應(yīng)藥物，可以通過(guò)穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜，抑制過(guò)敏性物質(zhì)釋放，治療過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性皮炎。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它能夠下調(diào)TGF-β1表達(dá)，并抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中的膠原形成。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2，3]，曲尼司特可抑制TGR(mRen2)高血壓和兩腎一夾高血壓大鼠MF。 目的：基于曲尼司特抑制TGF-β1和抗纖維化的作用，本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用抗纖維化藥物曲尼司特治療MI大鼠，觀(guān)察曲尼司特對(duì)大鼠MI后左心室MF和TGF-β1表

4、達(dá)的影響。 材料與方法：大鼠35只，結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支，造成實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞，將術(shù)后48h存活的大鼠隨機(jī)分成三組：曲尼司特治療組(n=13)、MI模型組(n=12)和假手術(shù)組(n=10)。假手術(shù)組大鼠，僅做開(kāi)胸，在冠狀動(dòng)脈相同部位穿線(xiàn)，不結(jié)扎；曲尼司特治療組大鼠：灌胃給藥，劑量為400 mg-kg-1.d-1分兩次給予；其他大鼠給予等量生理鹽水。術(shù)后4周，頸動(dòng)脈插管八導(dǎo)記錄儀測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)心功能。計(jì)算左心室重量與體重

5、之比以評(píng)價(jià)心室肥大情況。HE染色觀(guān)察心肌組織形態(tài)學(xué)變化并計(jì)算梗死面積。免疫組化方法檢測(cè)TGF-β1的表達(dá)，氯胺T法測(cè)定左室非梗死區(qū)羥脯氨酸(HYP)含量。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：與假手術(shù)組比較，MI對(duì)照組左室舒末壓(INEDP)，左心室重量與體重之比，TGF-β1的表達(dá)，羥脯氨酸含量均顯著升高(P均<0.01)，而左室收縮壓(LVSP)，左室壓力上升和下降最大變化速率(±dP/dt)顯著下降(P<0.01)。與MI模型組比較，曲尼司特治療后

6、心肌梗死面積無(wú)明顯改變(P>0.05)，但左室功能顯著改善(P<0.05)，左心室肥大減輕(P<0.01)，非梗死區(qū)心肌HYP含量和TGF-β1表達(dá)降低(P<0.05)。 結(jié)論：曲尼司特可下調(diào)MI大鼠非梗死區(qū)心肌TGF-β1表達(dá)及降低HYP含量，減輕MI后左室非梗死區(qū)心肌纖維化，改善心臟功能。 通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)研究，我們對(duì)MI后LVR過(guò)程中TGF-β1表達(dá)和MF的形態(tài)學(xué)改變以及曲尼司特對(duì)MI后TGF-β1表達(dá)及MF的影響有了