Isaindigotone衍生物的設(shè)計(jì)合成及其對(duì)膽堿酯酶抑制活性的研究.pdf

1、阿爾茨海默病又稱早老性癡呆，是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)的丟失。目前，臨床上主要通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，從而提高患者腦內(nèi)乙酰膽堿的水平來治療阿爾茨海默病。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病進(jìn)展到中后期，腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶的水平增加，部分補(bǔ)償了乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的作用，因而抑制腦內(nèi)另一種膽堿酯酶-丁酰膽堿酯酶的水平也可能是治療阿爾茨海默病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。因此，設(shè)計(jì)具有乙酰膽堿酯

2、酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制活性的化合物具有重要意義。 乙酰膽堿酯酶與丁酰膽堿酯酶有著相似的活性口袋，但彼此間也互有區(qū)別。根據(jù)酶抑制的雙中心理論，針對(duì)它們口袋中多個(gè)活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)具有多位點(diǎn)結(jié)合的小分子配體是獲得膽堿酯酶抑制劑的有效途徑。通過化學(xué)修飾研究配體結(jié)構(gòu)的改變對(duì)這兩種膽堿酯酶活性的影響有利于構(gòu)效關(guān)系的總結(jié)并設(shè)計(jì)出更高效的抑制劑。 本文主要工作包括： (1)綜述了阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理，并對(duì)膽堿能假說及其相關(guān)的研究

3、進(jìn)行了總結(jié)。 (2)綜述了乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)特征及多位點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)展。 (3)為了研究新型的具有同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性的抑制劑，本論文選取一種從板藍(lán)根中分離得到的生物堿Isaindigotone作為母體，針對(duì)兩種膽堿酯酶的結(jié)合部位，即兩者活性口袋都存在的位于底部水解乙酰膽堿的催化部位，外周陰離子結(jié)合部位以及中部結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)并合成了14個(gè)新結(jié)構(gòu)的Isaindigotone衍生物。

4、 (4)對(duì)5a-d及6a-d 8個(gè)Isaindigotone衍生物進(jìn)行了體外乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性測試。結(jié)果表明，這一系列的Isaindigotone衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用，其中對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制能力最強(qiáng)的化合物5c，其ICso值達(dá)到0.16 μmol/L，對(duì)丁酰膽堿酯酶抑制能力最強(qiáng)的化合物5d的IC50達(dá)到1.66 μmol/L?；衔飳?duì)乙酰膽堿酯和丁酰膽堿酯的選擇性與化合物的芳香性及氨基側(cè)鏈的長度